Klinikai vizsgálatok

1. A SARS-CoV-2 vírus ellen kifejlesztett mRNS-1273 vakcina (Moderna) –előzetes klinikai vizsgálati jelentés (2020. 12. 22.)      

2. A ChAdOx1 nCoV-19 vakcina biztonságossága és immunogenitása -előzetes jelentés egy fázis 1/2 egyszeres vak, randomizált, kontrollos vizsgálatból (2020. 12. 22.)

Az NVX-CoV2373 kódjelű nanorészecske vakcinajelölt az rSARS-CoV-2 tüske (spike) glikoproteinek trimer, teljes méretű formáját és egy Matrix-M1 nevű adjuvánst tartalmaz (az „ betű a rekombináns szó első betűje).

A Novavax cég kutatói által végzett randomizált, placebo kontrollos fázis 1-2 vizsgálat célja az volt, hogy kiértékeljék a rSARS-CoV-2 vakcina biztonságosságát és immunogenitását (antigén immunválaszt kiváltó képességét). A vizsgálatokba 131 felnőtt önkéntest vontak be, akik 5 vagy 25 mcg dózisú vakcinajelöltet kaptak, Matrix-M1 adjuváns alkalmazásával vagy anélkül. A fázis 1 vizsgálatban a vakcináció 2 intramuscularis injekció beadásából állt, 21 nap eltéréssel. A vizsgálat ún. elsődleges végpontja a reaktogenitás (antigén immunválaszt kiváltó képessége), a laboratóriumi értékek, a biztonságosság, és a tüskefehérje ellenes IgG antitest válasz mérése voltak (ELISA módszer alkalmazásával). A másodlagos végpontok közé tartoztak a nemkívánatos események, a vad típusú vírus neutralizáció (mikroneutralizáció assay módszere), és a T-sejt válaszok (citokin festés módszere). Az IgG és a mikroneutralizációs assay eredményeit összevetették 32 (IgG) és 29 (neutralizáció) COVID-19 pozitív lábadozó beteg szérum mintájával. Az elsődleges elemzés a 35. napon történt meg.

Az eredmények ismertetése előtt fontos tudni, hogy 83 önkéntes adjuvánssal, 25 pedig anélkül kapta meg a kísérleti vakcinát, míg 23 résztvevő placebót kapott. A nemkívánatos események között enyhébbek előfordultak, súlyosaat nem észleltek. Egy önkéntesnek volt enyhe láza, ami 1 napig tartott. Az adjuváns alkalmazása megnövekedett immunválaszt eredményezett és T helper 1 (Th1) választ indukált. Két dózis 5 mcg-os adjuvánssal kombinált oltás alkalmazása esetén a tüskefehérje ellenes IgG antitestek (63160 ELISA egység) és a neutralizációs válasz (3906 egység) meghaladta a főként tünettel rendelkező COVID-19 pozitív betegek szérum mintájában mért értékeket (IgG: 8344 egység, neutralizáció: 983 egység). A 35. napon a NVX-CoV2373 kódjelű vakcinajelölt biztonságosnak mutatkozott, és olyan immunválaszt váltott ki, amely meghaladta azokat az értékeket, amelyeket a CoviD-19 pozitív betegeknél mértek. A Matrix-M1 nevű adjuváns CD4+ T-sejtes immunválaszt indukált (összeállította: Balogh Balázs).

Forrás:

Keech C, Albert G, Cho I, et al. Phase 1-2 Trial of a SARS-CoV-2 Recombinant Spike Protein Nanoparticle Vaccine. N Engl J Med. 2020 Dec 10;383(24):2320-2332. doi: 10.1056/NEJMoa2026920.

https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa2026920?articleTools=true
Kifejlesztésre került egy heterológ COVID-19 vakcina, amely két olyan eltérő típusú rekombináns adenovírus vektorból (rAd26, rAd5) áll, amelyek magunkban hordozzák a SARS-CoV-2 koronavírus tüske fehérjéjét (glikoprotein S) kódoló génszakaszt (rAd26-S, rAd5-S). A tanulmány célja (elsődleges végpont) a vakcina immunogenitásának (antigén immunválaszt kiváltó képességének) és a biztonságosságának megállapítása két formula (fagyasztott és liofilizált) esetében.

A két nyílt, nem randomizált elrendezésű fázis 1/2 vizsgálatot Oroszországban bonyolították le 2020. június 18 és augusztus 3. között. A vizsgálat 76 18 és 60 év közötti önkéntes bevonásával történt (38-38 mindkét fázisban). Két fázis 1 vizsgálat zajlott le; az egyikben 9 önkéntes egy dózis rAd26-S-t, a másikban szintén 9 önkéntes egy dózis rAd5-S-t kapott intramuscularisan a 0. napon, majd ezt követően 28 napon át vizsgálták és kiértékelték a két eltérő típusú vakcina biztonságosságát. A fázis 2 vizsgálatban 20 vizsgálati alany rAd26- S kapott a 0. napon, és ezt a 21. napon egy emlékeztető oltás követte az rAd5-S kódjelű vakcinával. A vizsgálat elsődleges végpontjaként kiértékelésre került az antigén specifikus humoralis (B-sejtes) immunválasz ELISA módszerrel (antitestszintek a 0., 14., 21., 28., és 42. napon), és a biztonságosság (az oltással összefüggő nem kívánatos hatások). A másodlagos végpont az antigén specifikus sejtes immunitás volt (úgymint a T-sejt válasz, és az interferon-γ koncentráció), és a neutralizáló antitest szintek (SARS-CoV 2 neutralizációs assay módszere).

A vakcina mindkét formulája (fagyasztott és liofilizált) biztonságos és jól tolerálható volt. A leggyakoribb nem kívánatos hatások: fájdalom az injekció helyén (n=44 [58%]) hyperthermia (n=38 [50%]), fejfájás (n=32 [42%]), gyengeség, erőtlenség (n=21 [28%]), izom- és izületi fájdalom (n=18 [24%]). A nemkívánatos hatások tehát enyhék voltak, súlyos formát nem öltöttek. Minden önkéntesben termelődött SARS-CoV-2 tüske (spike) fehérje ellenes antitest. A 42. napon az ún. receptorkötő domén specifikus IgG antitestszintje 14703 volt a fagyasztott formuláció és 11143 volt a liofilizált formuláció esetén, a neutralizáló antitest érték 49,25 volt a fagyasztott és 45,95 a liofilizált formula esetén. A szerokonverziós ráta 100% volt. A T-sejt válaszokat a 28. napon detektálva a következőket találták: medián sejtproliferáció CD4+ sejt esetén 2,5%, CD8+ sejt esetén 1,3% volt a fagyasztott formulánál, míg a liofilizált formulánál ezek az értékek 1,3% (CD4+ sejt) és 1,1% (CD8+ sejt) voltak.

A Szerzők kötevkeztetése szerint a heterológ rAd26 és az rAd5 vektor alapú COVID-19 vakcina jó biztonsági profillal rendelkezik és erős humoralis (B-sejtes), valamint celluláris (T-sejtes) immunválaszt váltott ki.

Forrás:

Logunov DY, Dolzhikova IV, Zubkova OV, et al. Safety and immunogenicity of an rAd26 and rAd5 vector-based heterologous prime-boost COVID-19 vaccine in two formulations: two open, non-randomised phase 1/2 studies from Russia. Lancet. 2020 Sep 26;396(10255):887-897. doi: 10.1016/S0140- 6736(20)31866-3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7471804/pdf/main.pdf
A BNT162b1 kódjelű vakcina hatóanyaga egy lipid nanonrészecskékbe ágyazott módosított messenger RNS (mRNS), mely a SARS-CoV-19 vírus tüskefehérjéjének receptorkötő helyét (doménjét) kódolja. A BNT162b1 vakcina vizsgálatára egy placebo-kontrollos, egyszeresen vak (vizsgálókra nézve vak) elrendezésű, dózis eszkalációs fázis 1/2 vizsgálat keretében került sor, és közzétették az első adatokat a biztonságosság, a tolerabilitás és az immunogenitás tekintetében.

A vizsgálat 2020. május 4. és június 9. között zajlott, 45, 18-55 év közötti egészséges önkéntes részvételével, akiket véletlenszerűen (random módon) 3 csoportba soroltak. Az első csoport tagjai (n=12) 10 mcg, a második csoport (n=12) 30 mcg, míg a harmadik csoport (n=12) 100 mcg BNT162b1 vakcinát kapott, amelyet a 3. csoport kivételével egy emlékeztető oltás követett a 21. napon. Mindhárom csoporthoz rendeltek egy-egy kontroll csoportot, akik placebo kezelésben részesültek (csoportonként 3 fő, összesen 9). Az első 7 napban az 1. és a 2. dózis beadása után a fájdalom volt a leggyakoribb reakció a beadás helyén. A leggyakoribb szisztémás mellékhatás a fáradékonyság és a fejfájás volt, de előfordult hidegrázás, izom- és ízületi fájdalom is, legritkább esetben láz, ami általában 1 napon belül elmúlt.

A helyi és szisztémás mellékhatásokról elmondhatók, hogy enyhék vagy közepes súlyosságúak és átmenetiek voltak, és jellemzően nagyobb gyakorisággal jelentkeztek a magasabb dózist kapó csoportokban, és az emlékeztető oltást követően. A BNT162b1 vakcina beadását követően az immunogenitás mértéke erőteljes volt. Az első dózis 10 mcg BNT162b1 vakcinát kapó csoportnál azt tapasztalták, hogy a receptorkötő doménspecifikus IgG geometriai átlag koncentrációja (GMC: 534 U/ml) hasonló volt ahhoz, amit 38 COVID-19 pozitív beteg szérum mintájában mértek (602 U/ml) legalább 14 nappal azután, hogy elvégezték náluk a PCR tesztet. Jelentősebb emelkedést az IgG GMC értékekben 7 nappal az emlékeztető oltás beadását követően tapasztaltak: 4813 U/ml (10 mcg BNT162b1) és 27872 U/ml (30 mcg BNT162b). A neutralizációt jellemző geometriai átlag titer értékek (GMT) a 2. dózis BNT162b1 vakcina beadását követően 14 nappal értek el igazán magas szintet: 180 (10 mcg BNT162b1) és 437 (30 mcg BNT162b1), összevetve a COVID-19 pozitív betegek szérumában mért GMT értékkel, ami 94 volt.

Súlyos, nem kívánatos esemény nem lépett fel a vizsgálatok során, és nem volt olyan vakcinációt követő abnormalitás, amely a klinikai vizsgálatokkal összefüggésbe hozható. A biztonságosság és az immunválasz további klinikai vizsgálatait szélesebb körben semmi nem akadályozza (összeállította: Balogh Balázs).

Forrás:

Mulligan MJ, Lyke KE, Kitchin N, et al. Phase I/II study of COVID-19 RNA vaccine BNT162b1 in adults. Nature. 2020 Oct;586(7830):589-593. doi: 10.1038/s41586-020-2639-4. https://www.nature.com/articles/s41586-020-2639-4
Az BNT162b1 vakcináról készült első jelentés a biztonságosságot, a tolerabilitást és az immunogenitást elemezte ki (lásd http://www.gyogyszeresztortenet.hu/klinikai-vizsgalatok/). Ezúttal pedig bemutatásra kerül az a nem randomizált, nyílt elrendezésű fázis 1/2 vizsgálat, amelynek keretében az antitest és T-sejt válaszokat vizsgálták.

A vizsgálatra 2020. április 23. és május 22. között került sor 60 18+55 év közötti egészséges önkéntes bevonásával, Németországban. Négy csoportba sorolták az önkénteseket a dózisszintek alapján (1 mcg, 10 mcg, 30 mcg és 50 mcg). Mindegyik csoportba 12 ember került, és az első dózis BNT162b1 vakcinát követően a 22. napon emlékeztető oltást is kaptak. Volt további 12 ember, akik csak egy dózis 60 mcg BNT162b1 vakcinát kaptak. A vizsgálatok során nem fordult elő súlyos nem kívánatos esemény. A legtöbb szisztémás nem kívánt hatás a 10 mcg és a 30 mcg dózisú BNT162b1 vakcinát kapók csoportjában jelentkezett, jellemzően az oltás első 24 órájában. Az injekció beadásának helyén az első és a második (emlékeztető) oltást követő 7 napban többnyire fájdalom és érzékenység volt tapasztalható. A reaktogenitás (az immunrendszer specifikus és nem specifikus válasza) dózisfüggő, valamint hangsúlyosabb volt az emlékeztető oltást követően.

A tapasztalt mellékhatások, úgymint láz, hidegrázás, fejfájás, izomfájdalom, ízületi fájdalom, valamint fájdalom és érzékenység a beadás helyén jellemzően enyhe vagy közepes fokúak és átmenetiek voltak, és spontán elmúltak, vagy egyszerűen kezelhetőek voltak pl. paracetamollal. Az 50 mcg dózisú emlékeztető oltás után jelentkezett reaktogenitás mértéke miatt a 60 mcg dózist kapók csoportjánál már nem került sor a 2. dózis vakcina beadására. Ezenkívül még meg kell jegyezni, hogy a rutin laboratóriumi értékekben releváns változást nem tapasztaltak.

Az immunizált önkéntesek erős, dózisfüggő BNT162b1 vakcina indukálta antitest választ produkáltak. 21 nappal az első dózis vakcina beadását követően a receptorkötő domén (RBD) specifikus IgG antitest geometriai átlag koncentrációja (GMC) a négy vizsgált csoportban a következő értékeket adta: 265 U/ml (1 mcg), 826 U/ml (10 mcg), 1273 U/ml (30mcg) és 1672 U/ml (50 mcg). 7 nappal az emlékeztető oltást követően ezek az értékek 2015 U/ml és 25006 U/ml között voltak, és 21 nappal az emlékeztető oltást követően pedig 3920 U/ml és 18289 U/ml között voltak. 38 COVID-19 beteg szérum mintáját is vizsgálták, az ő GMC értékük 602 U/ml volt. Ezenkívül még vizsgáltak egy csoportot, ők egyetlen dózis 60 mcg BNT162b1vakcinát kaptak, és a beadást követő 43. napon a GMC értékük 733 U/ml volt. Ez nagyban rávilágít az emlékeztető oltás fontosságára, a nagyobb antitest koncentrációk érdekében. A neutralizáló antitestek geometriai átlag titer (GMT) értékei szintén dózisfüggést mutattak az első vakcina beadását követő 21 napban, és lényegesen magasabb GMT értékeket lehetett mérni az emlékeztető oltást követő 7. napon: 36 (1 mcg), 158 (10 mcg), 308 (30 mcg) és 578 (50 mcg). A COVID-19 betegek szérumában mért GMT érték 94 volt. 21 nappal az emlékeztető oltást követően a GMT értékekben csökkenést volt tapasztalható (kivétel az első csoport, akik 1 mcg BNT162b1 vakcinát kaptak). A BNT162b1 vakcina által kiváltott antitest válaszok visszatükrözik, amit az első vizsgálat során már megfigyeltek az USA-ban.

Az antitestek termelődésével párhuzamosan a legtöbb önkéntesnél fokozott TH1T-sejt válasz is kialakult. Az RBD specifikus CD8+ és CD4+ T-sejtek aktivációja mellett jelentős mértékben termelődtek immunmoduláló citokinek is, úgymint az IFN-gamma. Mindezek rávilágítanak arra, hogy a COVID-19 ellen kifejlesztett BNT162b1 vakcina hatása sokrétű mechanizmuson alapszik (összeállította: Balogh Balázs).

Forrás:

Sahin U, Muik A, Derhovanessian E, et al. COVID-19 vaccine BNT162b1 elicits human antibody and TH1 T cell responses. Nature. 2020 Oct;586(7830):594-599. doi: 10.1038/s41586-020-2814-7.

https://www.nature.com/articles/s41586-020-2814-7
A jelentés célja egy inkativált, teljes vírust tartalmazó vakcina biztonságosságának és immunogenitásának (antigén immunválaszt kiváltó képessége) értékelése.

A vizsgálatra egy fázis 1 és egy fázis 2 randomizált, kettős vak, placebo kontrollos klinikai vizsgálat keretében került sor a kínai Henan tartományban 2020. június 16. és július 27. között. A fázis 1 vizsgálatokba 96, míg a fázis 2 vizsgálatokba 224 18-59 év közötti egészséges önkéntest válogattak be. A fázis 1 vizsgálatban résztevevő 96 embert randomizáltan (véletlenszerűen) 3 csoportba osztották be: az első 2,5 mcg (kis dózisú csoport), a második 5 mcg (közepes dózisú csoport), a harmadik pedig 10 mcg (nagy dózisú csoport) COVID-19 elleni oltást kapott, és volt egy negyedik csoport is (n=24), akik csak adjuvánst tartalmazó (placebo) vakcinát kaptak. Az így létrejött csoportok tagjai 3 dózis intramuscularis injekciót kaptak a 0., a 28. és az 56. napon. A fázis 2 vizsgálatok keretében a 224 önkéntesből 168-an 5 mcg/dózis COVID-19 elleni vakcinát kaptak mégpedig úgy, hogy véletlenszerűen 2 csoportba sorolták őket. Az egyikben (n=84) a 0. és 14. napon történt meg az oltás beadása, a másikban (n=84) pedig a 0. és a 21. napon. Ezenkívül mindkét csoporthoz rendeltek egy-egy placebo csoportot is (28-28 fő), ők csak adjuváns tartalmú injekciót kaptak. A biztonságosság szempontjából a vizsgálat elsődleges végpontja a különböző nemkívánatos reakciók voltak az injekciók beadását követő 7 napban, az immunogenitás tekintetében pedig az elsődleges végpont a neutralizáló antitest válasz volt 14 nappal a teljes oltási sor lezajlása után.

A fázis 1 vizsgálatban a teljes oltási sort követő 7 napban a legtöbb nemkívánatos reakció a nagy dózisú csoportban (10 mcg) jelentkezett, mégpedig 6 főnél (25%). A fázis 2 vizsgálatokban akik a 0. és 14. napon 5 mcg vakcinát kaptak 5 főnél (6%), akik pedig a 0. és a 21. napon 5 mcg vakcinát kaptak 16 főnél (19%) lépett fel valamilyen nemkívánatos reakció. A leggyakoribb nemkívánatos reakció a fájdalom volt az injekció beadásának helyén, továbbá enyhe láz, ami magától elmúlt. Súlyos nemkívánatos reakció nem fordult elő. A fázis 1 vizsgálatokban a neutralizáló antitestek geometriai átlag titer (GMT) értékei a 3 injekcióból álló oltási sort követő 14. napon a következőképpen alakultak: 316 a kis dózisú csoportban (2,5 mcg), 206 a közepes dózisú csoportban (5 mcg) és 297 a nagy dózisú csoportban (10 mcg). A fázis 2 vizsgálatokban a neutralizáló antitestek GMT értékei a 2 injekcióból álló oltási sort követő 14. napon pedig a következők voltak: 121 azoknál, akik a 0. és a 14 napon kapták meg az 5 mcg vakcinát, és 247 azoknál, akik a 0. és 21. napon kapták meg az 5 mcg vakcinát. Természetesen nem volt detektálható antitest válasz egyik placebo csoportban sem Megállapítható, hogy kis arányban volt tapasztalható valamilyen nem kívánatos hatás és kialakult az immunválasz (összeállította: Balogh Balázs).

Forrás:

Xia S, Duan K, Zhang Y, et al. Effect of an Inactivated Vaccine Against SARS-CoV-2 on Safety and Immunogenicity Outcomes: Interim Analysis of 2 Randomized Clinical Trials. JAMA. 2020 Sep 8; 324(10):951-960. doi: 10.1001/jama.2020.15543.

 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32789505/ 
Két korábbi fázis 1/2 vizsgálatról készült jelentés összefoglalója alapján már megismerhettük a BNT162b1 kódjelű vakcinát, amely az immunogenitás és biztonságosság tekintetében ígéretes vakcina jelöltnek bizonyult, hatóanyaga egy lipid nanonrészecskékbe ágyazott módosított messenger RNS (mRNS), mely a SARS-CoV-19 vírus tüskefehérjéjének receptorkötő helyét (doménjét) kódolja.

A kutatást azonban tovább folytatták a a BNT162b2 kódjelű vakcina jelölttel (amely Comirnaty néven már forgalomba került az Európai Unióban is). Ez a SARS-CoV-19 vírus tüskefehérjéjének teljes genetikai kódját tartalmazza (tehát nem csak a receptorkötő helyének). A két vakcinajelölt összehasonlítását követően ugyanis a következő megállapításokra jutottak: immunválaszt kiváltó képességük egyformának bizonyult, viszont a későbbi Comirnaty (BNT162b2) esetén a szisztémás nem kívánatos reakciók előfordulásának gyakorisága, valamint súlyossági foka alacsonyabb volt, különösen idősebb korúaknál (lásd bővebben: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2027906). Ebből a megfontolásból a több országra kiterjedő, placebo kontrollos, randomizált, vak elrendezésű (vizsgálókra nézve vak) fázis 2/3 vizsgálatot már a BNT162b2 vakcinajelölttel végezték el. Ez a vizsgálat kerül most rövid bemutatásra. Középpontjában (elsődleges végpont) a biztonságosság és a hatékonyság vizsgálata állt.

A BNT162b2 vakcina fázis 2/3 vizsgálatába 16 évnél idősebb önkénteseket válogattak be, akik 21 nap eltéréssel az első vakcinát követően egy emlékeztető oltás is kaptak. Ennek megfelelően a 43.448 önkéntes véletlenszerűen (random módon) vagy BNT162b2 vakcinát (n=21.720) vagy placebo injekciót kapott (n=21.728). Az emlékeztető oltást követő 7 napon belül a BNT162b2 vakcinát kapók csoportjában 8 esetben regisztráltak COVID-19 megbetegedést, míg a placebo csoportban 162 ilyen eset fordult elő. A BNT162b2 vakcina hatékonysága hasonló volt (90-100%-ig) a különböző alcsoportokban, amelyeket különböző jellemzők alapján képeztek: kor, nem, etnikum, testtömeg index és a COVID-19 szövődményeinek kialakulása szempontjából magas rizikóval rendelkezők. Összességében a BNT162b2 vakcinát 95%-ban találták hatékonynak a COVID-19 megelőzése szempontjából. A BNT162b2 vakcina biztonsági profilját tekintve elmondható, hogy a nem kívánatos reakciók rövid idő alatt elmúltak, enyhe vagy közepes fokúak voltak. A nem kívánatos reakciók gyakorisága az 55 évnél idősebb és fiatalabb populációban (ebben a sorrendben) a következőképpen alakultak: fájdalom a beadás helyén (71 és 83% az 1. vakcina után, 66 és 78% a 2. vakcina után), fáradékonyság (51 és 59% a 2. vakcina után), fejfájás (39 és 52% a 2. vakcina után), míg kevésbé gyakrabban, de előfordult hidegrázás, láz, izom- és ízületi fájdalom is. Megfigyelhető tehát, hogy az 55 évnél fiatalabb populációban a nem kívánatos reakciók gyakorisága magasabb volt, mint az 55 évnél idősebbeknél. A súlyosabb fokú nem kívánatos reakciók előfordulása (pl. erős fájdalom, magas láz) a BNT162b2 és a placebo injekciót kapók csoportjában hasonló volt, 1% alatti gyakorisággal.

Az mRNS alapú vakcinák kifejlesztéséhez 2020. január 20-án láttak hozzá, rögtön azután, hogy fény derült a SARS-CoV-2 vírus genetikai szekvenciájára. Lassan egy év elmúltával pedig már rendelkezésre áll egy 95%-os hatékonyságú és biztonságos vakcina. Az pedig önmagában történelmi jelentőségű felfedezés, hogy egy vírus genetikai szekvenciájának ismeretével biztonságos és hatékony mRNS alapú vakcinák állíthatók elő. Ez a COVID-19 járvány, és akár más jövőbeni pandémiák leküzdéséhez is egy új és hatékony eszköz lehet (összeállította: Balogh Balázs).

Forrás:

Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, Absalon J, et al; C4591001 Clinical Trial Group. Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine. N Engl J Med. 2020 Dec 31;383(27):2603-2615. https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa2034577?articleTools=true
A ChAdOx1 nCoV-19 (másképpen AZD1222) vakcina az Oxfordi Egyetem fejlesztése, ami tehnológiáját illetően egy vektorvakcina, ugyanis egy replikációra képtelen (tehát ártalmatlan) adenovírust tartalmaz. Ez hordozza azt a génszakaszt, mely az immunogenitásért felelős SARS-CoV-2 vírus tüske (spike) fehérjét kódolja. A vakcina biztonságosságának és hatékonyságának elemzéshez felhasznált adatok négy folyamatban lévő randomizált, placebo kontrollos klinikai vizsgálatból származnak, amelyeket az Egyesült Királyságban, Brazíliában és Dél-Afrikában végeztek el.

A klinikai vizsgálatok első szakaszára 2020. április 23. és november 4. között került sor. A vizsgálatok széles körben zajlottak, ugyanis egészségügyi dolgozók mellett 56 éven felettieket és társbetegségekkel rendelkezőket is vizsgáltak. Az előzetes hatásossági vizsgálatokban 11.636 18 éven felüli önkéntes vett részt. A résztvevőket véletlenszerűen (random módon) 1:1 arányban két csoportba osztották. Az egyik csoport ChAdOx1 nCoV-19 vakcinát, míg a másik placebo vakcinát kapott (kontroll csoport). Akik a ChAdOx1 nCoV-19 vakcinát kapták meg, 2 dózis 5x10(10) víruskópia tartalmú (standard dózis) vakcinát kaptak, azzal a különbséggel, hogy az Egyesül Királyságban először fél dózissal indítottak, de a második dózis már a standard dózis volt; ennél a csoportnál a vakcina hatékonysága 90%-os volt. Valamennyi csoport eredményét figyelembe véve a ChAdOx1 nCoV-19 vakcina összhatékonysága 70,4% volt több, mint 14 nappal a 2. dózist után.

A ChAdOx1 nCoV-19 vakcina biztonságosságát 23.848 önkéntes adatai alapján értékelték ki. Így összességében megállapítható, hogy a vakcina jól tolerálható, a helyi és szisztémás mellékhatások kevésbé intenzívek és gyakoriak idősebbek és alacsonyabb dózis esetén, valamint az emlékeztető oltást követően. A ChAdOx1 nCoV-19 vakcina biztonsági profilja tehát megfelelő. Nem jelentettek olyan súlyos esetet, amely kórházi felvételt igényelt volna. A vakcina nagy előnye, hogy 2-8 ºC-ig tárolható, ami jelentősen megkönnyítheti több ország számára az alkalmazhatóságot. A ChAdOx1 nCoV-19 vakcina alkalmazásának fő korlátja (hasonlóan más vakcinákhoz) abban áll, hogy nem ismert az alkalmazhatósága pl. terhességben és a 18 év alatti populációkban, valamint további vizsgálat tárgyát képezi az is, hogy a védettség ideje meddig terjed ki (összeállította: Balogh Bence).

Forrás:

Voysey M, Clemens SAC, Madhi SA, et al; Oxford COVID Vaccine Trial Group. Safety and efficacy of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine (AZD1222) against SARS-CoV-2: an interim analysis of four randomised controlled trials in Brazil, South Africa, and the UK. Lancet. 2020 Dec 8:S0140-6736(20)32661-1. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)32661-1/fulltext
Kínai kutatók az adenovírus 5-ös típusát (Ad5) használták fel vektor vakcina kifejlesztésére. Ez a rekombináns adenovírus (Ad5) hordozza azt a gén szakaszt, mely a SARS-CoV-2 vírus tüske fehérjéjét (glikoprotein S-t) kódolja. A tanulmány célja a biztonságosság, a tolerabilitás és az immunogenitás kiértékelése.

A dózis eszkalációs, nyílt elrendezésű, nem randomizált fázis 1 vizsgálatra a kínai Wuhanban került sor 2020 márciusában, 108 18-60 év közötti egészséges önkéntes beválogatásával. 36-36 főt 3 csoport valamelyikébe sorolták be. Az elsőben 5x10(10), a másodikban 10(11), a harmadikban pedig 5x10(11) víruskópiát tartalmazó intramuscularis injekciót kaptak. A vizsgálat ún. elsődleges végpontja a vakcinációt követő 7 napon jelentkező nemkívánatos események voltak. A biztonságosság 28 nappal a vakcinációt követően került kiértékelésre. A specifikus antitestek mennyiségét ELISA módszerrel határozták meg, és a vakcina indukálta neutralizáló antitest válaszokat pedig neutralizációs tesztekkel vizsgálták. A T-sejt válaszokat enzim-kapcsolt immunospot assay-vel és áramlási citometriával értékelték. 7 nappal a vakcinációt követően legalább 1 nem kívánatos reakcióról számolt be 30 fő a legkisebb dózist (5x10(10)) kapók csoportjában, szintén 30 fő a közepes dózist kapók (101(1)), míg 27 fő a legmagasabb dózist (5x10(11)) kapók csoportjában. A leggyakoribb helyi reakció a fájdalom volt a beadás helyén (n=58; 54%). A szisztémiás nem kívánatos reakciók közül a leggyakoribb a láz (n=50; 46%), a fáradság (n=47; 44%), a fejfájás (n=42, 39%) és az izomfájdalom (n=18; 17%) volt. Az összes nem kívánatos reakcióról elmondható, hogy enyhe vagy közepesen súlyos volt. Súlyos nem kívánatos reakció nem fordult elő a vakcinációt követő 28 napban. Az ELISA módszerrel mért receptorkötő domén (RBD) elleni antitestek és a neutralizáló antitestek geometriai átlag titer (GMT) értékei szignifikáns növekedést mutattak a vakcinációt követő 14. napon. Az RBD elleni antitestek és a neutralizáló antitestek legmagasabb GMT értékeit a 28. napon mérték a különböző dózisú csoportoknál: 1445,8 és 34 (legnagyobb dózis), 806 és 16,2 (közepes dózis), 615,8 és 14,5 (legkisebb dózis). A T-sejt válasz a vakcinációt követő 14. napon érte el csúcspontját.

A fázis 1 vizsgálat alapján a COVID-19 ellen kifejlesztett Ad5 vektor vakcina jól tolerálható és immunogenitás kialakítására alkalmas volt (összeállította: Balogh Balázs).

Forrás:

Zhu FC, Li YH, Guan XH, et al. Safety, tolerability, and immunogenicity of a recombinant adenovirus type-5 vectored COVID-19 vaccine: a dose-escalation, open-label, non-randomised, first-in-human trial. Lancet. 2020 Jun 13;395(10240):1845-1854. doi: 10.1016/S0140-6736(20)31208-3. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31208-3/fulltext
E fázis 2 klinikai vizsgálat célja az volt, hogy a kínai adenovírus vektor vakcina immunogenitását és biztonságosságát immár egy randomizált, kettősvak elrendezésű, placebo-kontrollos vizsgálat keretében meghatározhassák a vakcina megfelelő dózisát. Ez a vektor vakcina olyan (replikációra egyébként képtelen) rekombináns adenovírust (Ad5) tartalmaz, amely hordozza azt a génszakaszt, mely a SARS-CoV-2 tüske fehérjéjét (a glikoprotein S-t) kódolja.

A vizsgálatban 508 egészséges 18 évnél idősebb önkéntes vett rész, akik korábban nem estek át SARS-CoV-2 fertőzésen és véletlenszerűen (random módon) három csoportba sorolták őket. Az egyikben 10(11) víruskópiát (n=253), a másikban 5x10(10) víruskópiát tartalmazó vakcinát (n=129), a harmadikban pedig placebo vakcinát kaptak (n=126) - ez utóbbiak alkották a kontroll csoportot. Több elsődleges végpontot is megjelöltek: az egyik az immunogenitás tekintetében az ELISA módszerrel mért receptorkötő domén (RBD) elleni antitestek és a neutralizáló antitestek geometriai átlag titer (GMT) értékei a vakcinációt követő 28. napon, a másik pedig a biztonságossági vizsgálat kapcsán a nem kívánatos reakciók előfordulása a vakcina beadását követő 14 napban. A 10(11) és az 5x10(10) víruskópiát kapók csoportjában az RBD ellenei antitestek GMT értékei a 28. napon a következők voltak: 656,6 és 571, amikhez sorrendben 96 és 97%-os szerokonverziós ráta társult. Szignifikáns volt a neutralizáló antitest válasz is, GMT értékekben kifejezve 19,5 és 18,3 volt a több [10(11)] és a kevesebb [5x10(10)] víruskópiát tartalmazó vakcinák esetén. A vakcinációt követően specifikus interferon-gamma enzimkapcsolt immunospot assay válaszok megfigyelhetőek voltak a 10(11) víruskópiát kapók 90%-nál és az 5x10(10) víruskópiát kapók 88%-ánál. Az oltások beadását követő 14 napban a 10(11) és a 5x10(10) víruskópiát kapók 72 és 74%-nál fordult elő legalább egy nem kívánatos reakció, ez az arány a placebo csoport esetén 37% volt. A leggyakoribb szisztémás nemkívánatos reakció a több [10(11)] és a kevesebb [5x10(10)] víruskópiát kapók csoportjában a következők voltak: fáradtság 34 és 42%; láz 16 és 32%; fejfájás pedig 28 és 29%. A leggyakoribb helyi reakció a fájdalom volt a beadás helyén: 57 és 56% (az előző sorrend szerint). A legtöbb nemkívánatos reakció enyhe vagy közepesen fokú volt. Súlyosabb fokú nemkívánatos reakció (pl. láz) 9, illetve 1%-ban fordult elő a 10(11) és az 5x10(10) víruskópiát kapók csoportjában, azonban ezeknek egyike sem igényelt gyógyszeres ellátást és maguktól elmúltak 72-96 órán belül.

A kínai Wuhanban kifejlesztett Ad5-vektor alapú és 5x10(10) víruskópiát tartalmazó COVID-19 elleni vakcina tehát biztonságos volt és szignifikáns immunválaszt hozott létre a vizsgált önkéntesek többségénél egyetlen dózist követően (azaz nem volt szükséges emlékeztető oltásra) (összeállította: Balogh Balázs).

Forrás:

Zhu FC, Guan XH, Li YH, Huang JY, et al. Immunogenicity and safety of a recombinant adenovirus type-5-vectored COVID-19 vaccine in healthy adults aged 18 years or older: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet. 2020 Aug 15;396(10249):479-488. doi:10.1016/S0140-6736(20)31605-6. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31605-6/fulltext
Az Ad26.COV2.S vakcina értékelését az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) 2020 december 01-én megkezdte: https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-starts-rolling-review-janssens-covid-19-vaccine-ad26cov2s. Ennek a fényében külön érdekes az alábbi klinikai vizsgálati közlemény.

Elöljáróban még el kell mondani, hogy ez esetben éppen egy olyan nyugati vakcina van immár gyógyszer-engedélyezési fázisban, amiről még nem publikáltak kiterjedt, úgynevezett Fázis 3 vizsgálati eredményeket, bár azt tudjuk, hogy ENSEMBLE és ENSEMBLE 2 néven zajlik két ilyen vizsgálat, sőt, a vizsgálati terveket (protokolokat) is meg lehet tekinteni ezen a linken: https://www.jnj.com/coronavirus/about-phase-3-study-of-our-covid-19-vaccine-candidate

Az Ad26.COV2.S kódjelű vakcina egy rekombináns, szaporodásra (replikációra) képtelen adenovírus (Ad26) vektor platformra épül, mely tartalmazza a SARS-CoV-2 vírus tüske (spike) fehérjéjének a genetikai kódját. Az Ad26.COV2.S vakcináról szóló, 2021. január 13-án publikált időközi jelentés egy multicentrikus, placebo-kontrollos, kettős vak elrendezésű fázis 1-2a klinikai vizsgálatról szól, melynek elsődleges végpontja a biztonságosság és a reaktogenitás (védőoltás által kiváltott immunreakciók összessége) volt a különböző oltási sémák esetén. A vizsgálatba 805 egészséges önkéntest válogattak be, az egyik csoportba a 18 és 55 év közöttiek (továbbiakban: fiatalok csoportja), a másik csoportba pedig a 65 éven felettiek (továbbiakban: idősek csoportja) tartoztak. A két csoport résztevevői 56 nap különbséggel az 1. intramuscularis injekció után kaptak egy 2. injekciót is, amelyek alacsony (5x10(10)) vagy magas (10(11)) dózisú víruskópiát tartalmaztak, avagy éppen placebót, így az önkénteseket 5 különböző séma alapján véletlenszerűen (random módon) 5 különböző csoportba sorolták be: 1./ alacsony dózist (5x10(10) víruskópia) alacsony dózis követte, 2./ alacsony dózist (5x10(10) víruskópia) placebo követte, 3./ magas dózist (10(11) víruskópia) magas dózis követte, 4./ magas dózist (10(11) víruskópia) placebo követte, 5./ placebót placebo követte. Az első dózis Ad26.COV2.S vakcina beadását követően a leggyakoribb helyi nem kívánatos reakció a fiatalok és az idősek csoportjában az alacsony és a magas dózis esetén is a fájdalom volt a beadás helyén, míg a leggyakoribb szisztémás nem kívánatos reakciók (sorrendben a leggyakoribbal kezdve) a következők voltak: fáradékonyság, fejfájás, izomfájdalom, émelygés és láz. A helyi és szisztémás nem kívánatos reakciók jellemzően az immunizálás napján vagy másnapján jelentkeztek és 24 órán belül megszűntek. Általánosságban elmondható, hogy a nem kívánatos reakciók nagyobb gyakorisággal fordultak elő a fiatalok csoportjában, és a magasabb dózisú Ad26.COV2.S vakcinát kapó önkénteseknél. A reaktogenitás pedig alacsonyabb volt a második dózis Ad26.COV2.S vakcina beadását követően, és ez leginkább a fiatalok csoportjánál volt megfigyelhető, akiknél mind az alacsony és mind a magas dózis esetén sokkal ritkábban fordultak elő 3-as súlyossági fokkal jellemezhető nem kívánatos reakciók. Ez a megállapítás különbözik attól, amit az mRNS alapú vakcinák esetén lehetett tapasztalni, azokat ugyanis nagyobb reaktogenitás jellemezte a második dózis vakcina beadását követően. Az első dózis Ad26.COV2.S vakcina beadását követő a 29. napon a neutralizáló antitestek geometriai átlag titer (GMT) értékei 224 és 354 közé estek, a 100%-ot pedig az 57. napon mérték (GMT= 288-488), függetlenül a vakcina dózisától és az életkortól. A második dózis Ad26.COV2.S vakcina 2,6-2,9-szeres emelkedést eredményezett a neutralizáló antitestek GMT értékeiben (GMT=827-1266). A tüske (spike) fehérje ellenes antitest válasz hasonló volt a neutralizáló antitestek válaszához. A 14. napon a CD4+ T-sejt válaszok detektálhatóak voltak a fiatalok csoportjába tartozó önkéntesek 76-83%-ánál, ez az arány az idősek csoportjában 60-67% volt, eltolódva az 1-es típusú helper T-sejtek irányába. A CD8+ T-sejt válasz jelentős volt minden esetben, egyedül az idősek csoportjában volt alacsonyabb. Ez az időközi jelentés azt mutatja, hogy az Ad26.COV2.S vakcina biztonságos és immunogén hatású a fiatalabb és idősebb korcsoportban is. A klinikai 3. fázisban még több önkéntes bevonásával tovább folytatják az 5x10(10) víruskópia tartalmú Ad26.COV2.S vakcina hatékonyságának vizsgálatát mind az egy, és mind a két dózisú oltási rend esetén (összeállította: Balogh Balázs).

Forrás:

Sadoff J, Le Gars M, Shukarev G, et al. Interim Results of a Phase 1-2a Trial of Ad26.COV2.S Covid-19 Vaccine. N Engl J Med. 2021 Jan 13. doi: 10.1056/NEJMoa2034201. https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa2034201?articleTools=true
Olvasóink már ismerik a Sputnik V (Gam-KOVID-Vak) vakcina alaptulajdonságait (aki nem, nézze meg az orosz hivatalos alkalmazási előírás magyar nyelvű fordítását honlapunkon: http://www.gyogyszeresztortenet.hu/wp-content/uploads/2020/12/Az-orosz-Gam-KOVID-vakcina-alkalmazasi-eloirasa-2020-12-28.pdf).

Tudvalevően ez kétféle, szaporodásra képtelen emberi adenovírus vektorban juttatja be a szervezetbe a SARS-CoV-2 kírus tüskefehérjéjét. Ezt az úgynevezett heterológ, kétoltásos módszert jelenleg csak ez a vakcina használja. A másik engedélyezett két oltásos adenovírus vakcina, az AstraZeneca ChAdOx egyféle csimpánz adenovírus vektort használ. Lehet, hogy hamarosan csatlakozik a klubhoz a Johsnon&Johnson Ad26 és a kínai CanSinoBIO Ad5 adenovírus vektor alapú oltása is.

A Sputnik V-vel ezidáig nyugati szaklapban - szintén a Lancet-ben - csak egy fázis 1+2 tanulmány jelent meg 2020 szeptemberében, nem sokkal az augusztusi oroszországi engedélyezés után (lásd http://www.gyogyszeresztortenet.hu/klinikai-vizsgalatok/).

Most viszont végre valahára közzétették egy randomizált, kettősvak, placebo-kontrollos, Fázis 3 vizsgálat időközi eredményeit 25 moszkvai kórházból és poliklinikáról (1). A résztvevők legalább 18 évesek voltak, negatív SARS-CoV-2 PCR, valamint IgG és IgM teszttel; fertőző betegségben nem szenvedtek a beválogatást megelőző 14 napban és egyéb oltásban nem részesültek az ugyancsak megelőző 30 napban. A résztvevőket két csoportba (vakcina:placebo) randomizálták 3:1 arányban (vakcina csoport: n=16.501; placebo csoport: n=5476). A résztvevők 60%-a volt férfi és kb. negyedrészüknél állt fenn krónikus betegség.

A Sputnik V-ből 0,5 ml-es adagot adtak be izomba két oltás formájában, 21 napos időkülönbséggel. Az első oltáshoz az rAd26, a másodikhoz az rAd5 vektor alapú oltást használták. A vizsgálat elsődleges kimenetele a PCR-ral igazolt COVID-19 fertőzöttek aránya volt az első oltástól számított 21-ik naptól. Az elsődleges végpontot csak a mindkét oltást megkapóknál értékelték (vakcina vagy placebo), míg a súlyos mellékhatásokatt mindenkin, aki legalább egy oltást kapott. A ritka mellékhatásokat olyanokon értékelték, akik mindkét oltásban részesültek és minden előírt adatot rögzítettek az esetjelentő űrlapon az adatbázis lezárásának időpontjáig. Összesen 21.977 felnőtt vett részt a vizsgálatban 2020. 09 07-től 2020. 11. 24-ig. A résztvevőkl közül 19.866-an részesültek két oltásban (vakcina vagy placebo) Az első adagot követő 21. naptól (a második adag beadásának napján) a vakcina csoportban 14.964 résztvevőből 16-an (0,1%), míg a 4902 beoltott személyt tartalmazó placebo csoportból 62-en (1,3%) betegedtek meg igazoltan COVID-19-ben. A vakcina hatásossága 91,6% (95% CI 85,6-95,2)volt. A betegség elleni védelemhez szükséges immunitás az első dózis beadását követő 18 napon belül fejlődött ki.

A leggyakrabban jelentett mellékhatások enyhék voltak (I. fokozatúak; 7966 összes eseményből 7485 (94,0%)). A vakcina csoport 16427 tagjából 45 fő (0,3%), míg a vakcina csoport 5435 tagjából 23 fő (0,4%) esetében figyeltek meg súlyos nemkívánatos hatásokat, de ezek egyike sem volt kapcsolatba hozható az oltásokkal. Négy haláleset történt a vizsgálat időtartama során. Ebből 3 a 15.427 fős vakcina csoportban (<0,1%), míg egy fő a placebo csoportban (szintén <0,1%). Egyiknek sem volt köze az oltásokhoz.

A Lancet kommentárt is közölt a fenti vizsgálathoz (2). Kiemelik, hogy az orosz vakcina robosztus immunválaszt generált és bizonyítékok vannak a T-sejtes válaszra is. A kommentár záróbekezdése: „A Sputnik V vakcina fejlesztését kritizálták helytelenül gyors, elnagyolt jellegéért és az átláthatóság hiányáért. Azonban az itt jelentett kimenetel világos és igazolták a vakcináció tudományos megalapozottságát, amely azt jelenti, hogy most már egy újabb vakcina csatlakozhat a COVID-19 incidencia csökkentésére irányuló harchoz.”

Hivatkozások:

1. Logunov DY; Dolzhikova IV; Scheblyakov DV et al.: Safety and efficacy of an rAd26 and rAd5 vector-based heterologous prime-boost COVID-19 vaccine: an interim analysis of a randomised controlled phase 3 trial in Russia. Published Online February 2, 2021 https://doi.org/10.1016/ https://www.thelancet.com/action/showPdf?pii=S0140-6736%2821%2900234-8

2. Jones J; Roy P.: Sputnik V COVID-19 vaccine candidate appears safe and effective. Published Online February 2, 2021 https://doi.org/10.1016/ https://www.thelancet.com/action/showPdf?pii=S0140-6736%2821%2900191-4
Az AstraZeneca ChAdOx1 (AZD1222) adenovírus vektor alapú, kétoltásos (12 hetes időkülönbséggel beadott) vakcinájának alkalmazását vészhelyzeti engedélyezéssel hagyták jóvá Angliában, majd az Európai Gyógyszerhatóság is feltételes forgalombahozatali engedélyt adott rá. A vakcina kissé hányattatott eddigi pályafutásáról éppen tegnap írtunk.

Most, a Lancet című angol orvosi szaklapban elektronikus (úgynevezett preprint) formában megjelent egy tanulmány, amely további adatokat szolgáltat az Angliában és Brazíliában végzett Fázis III, illetve a szintén Angliában és Dél-Afrikában végzett Fázis I/II vizsgálatokokról a tünetes COVID-19 betegség ellen. A tanulmány a 2020 december 7-ig rendelkezésre álló adatokat dolgozta fel. Ebben 18 évesnél idősebb résztvevőket randomizáltak 1:1 arányban két csoportba. Az egyik csoport két dózis vakcinát, a másik placebó oltást kapott. Az angliai résztvevők első oltásként csak féladagot kaptak.

Összesen 17177 szeronegatív résztvevővel indult a vizsgálat (8948-an Angliában, 6753-an Brazíliában, míg 1476-an Dél-Afrikában kapták az oltásokat). Összesen 619 SARS-CoV-2 fertőzést észleltek, közöttük 332 tünetekkel járót az első oltás után minimum 14 nappal. A második oltás után legalább 14 nappal a vakcina hatásossága 66,7% volt (ezen belül 57,4% a két teljes adaggal oltottaknál és 74,0% az első oltást féladaggal kapóknál). Kórházi kezelésre szoruló beteg nem volt a vakcinával oltottak között, szemben a placebó csoporttal, ahol 15 embet vittek kórházba COVID-19 miatt.

A vakcina hatásossága az első teljes tadag beadását követő 22-90 napon 76% volt a tünetes fertőzés esetén, de nem nyújtott védelmet a tünetmentes fertőzésekkel szemben. Azonban összességében mégis 67%-kal csökkent az összes PCR-ral igazolt fertőzések száma, így egy oltás már csökkenttette avírus transzmissziót (a fertőzés terjesztését). A védelem nem csökkent az első 3 hónap alatt. Hasonlóképpen az antitestszintek is fennmaradtak, és csak minimálisan csökkentek az első90 nap során.

A két szokásos adaggal végzett oltásnál a második dózis hatásossága nagyobb volt akkor, ha hosszabb időn át vártak a második oltással (82,4% 12+ hét, míg 54,9% <6 hét esetén). Ezeket az adatokat az immunogenicitási eredmények is alátámasztják.

Összességében azonban érthetőek azok az aggodalmak, hogy ennél a vakcinánál meg nem dolgozták ki teljesen az optimális adagolási sémát, sőt, az első vakcina dózisát, továbbá az idősekre vonatkozó adatok is korlátozottak.

Forrás:

Voysey, Merryn and Costa Clemens et al and Group, Oxford COVID Vaccine Trial. Single Dose Administration, And The Influence Of The Timing Of The Booster Dose On Immunogenicity and Efficacy Of ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) Vaccine.

https://papers.ssrn.com/sol3/papers.cfm?abstract_id=3777268
Ez a klinikai vizsgálat még 2021 január elején került publikálásra a Lancet Infectious Diseases című szaklapban. Ez a vizsgálat magyarázza pl. azt, hogy miért szerepel a két oltás között perui alkalmazási előírásban 21 napos időkülönbség, míg a Seychelle szigeteki leírásban 4 hetes, illetve voltak már ebben a szakaszban időseken biztonságossági adatok.

Tehát kínai kutatók végezték ezt a tanulmányt Shangqiu város Liangyan Kerületi Betegségkontroll és Prevenciós Központjában (Henan tartomány, Kína).

A Fázis 1. szakaszban 18-80 éves egészséges, SARS-CoV-2 elleni szérum-specifikus IgM/IgG antitest-negatív személyek vettek részt, akiket két korcsoportra osztottak: 18-59 évesek és 60 évesek vagy idősebbek. Ezek a résztvevők (összesen n=192) a két korcsoportban külön-külön vagy placebót (n=24), vagy 2 (n=24), 4 (n=24), illetve 8 mikrogramm (n=24) hatóanyagtartalmú tényleges vakcinát kaptak a 0. és a 28. napon.

A Fázis 2. szakaszban egészséges, 18-59 éves személyek vettek részt (n=448), akiket 1:1:1:1 arányban randomizáltak az alábbi csoportokba: placebo; egy adag 8 mikrogramm-os vakcina (n=84); két adag 4 mikrogrammos vakcina a 0. és a 14. napon (n=84), a 0. és a 21. napon (n=84), valamint a 0. és a 28. napon (n=84). A placebo kar teljes létszáma n=112 volt.

Az elsődleges vizsgálati végpont a biztonságosság és a toleraáhatóság volt. Másodlagos végpontként az immunogenicitás szerepelt, amit a SARS-CoV-2 vírus elleni neutralizáló antitest válasz formájában értékeltek. A Fázis I. szakaszban a 144 vakcinával oltottból 42-ten (29%) jelenlett legalább egy nemkívánatos rekaciót az oltás utáni első 7 napon. A leggyakoribb szisztémás nemkívánatos reakció a láz volt (18-59 évesek: n=1 (4%) a 2 mikrogrammos csoportban, n=1 (4%) a 4 mikrogrammos csoportban és n=2 (8%) a 8 mikrogrammos csoportban. A 60 évesek vagy idősebbek körében a 8 mikrogrammos csoportban figyeltek meg n=1 (4%) esetet. Minden nemkívánatos reakció enyhe vagy közepesen súlyos volt; súlyos nemkívánatos esetet nem jelentettek a vakcinációt követő 28 nap során.

A neutralizáló antitest titer geometriai átlagértékei a 42. napon magasabbak voltak, mint a placebo csoportban.

A 18-59 évesek értékei: 2 mikrogrammos csoport: 87,7 (95% CI 64,9-118,6); 4 mikrogrammos csoport: 211,2 (95% CI 158,9-280,6); 8 mikrogrammos csoport: 228,7 (95% CI 186,1-281,1).

A 60 évesek és idősebbek értékei: 2 mikrogrammos csoport: 80,7 (95% CI 65,4-99,6); 4 mikrogrammos csoport: 131,5 (95% CI 108,2-159,7); 8 mikrogrammos csoport: 170,87 (95% CI 133,0-219,5). A placebo csoport értéke: 2,0 (95% CI 2,0-2,0).

A Fázis 2 szakaszban a 336 tényleges vakcinával oltott résztvevőből 76-an (23%) jelentettek legalább egy nemkívánatos hatást (a 0. napon 8 mikrogrammot kapók közül n=33 (39%); a 0. és a 14. napon 4 mikrogrammot kapók közül n=18 (21%), a 0. és a 21. napon 4 mikrogrammot kapókból n=15 (18%), míg a 0. és 28. napon 4 mikrogrammal oltottak közül n=10 (12%)). Egy személy jelentett 3. fokozatú lázat a placebo csoportból, azonban ez önkorlátozó volt és rendeződött. Minden mellékhatás enyhe vagy közepes súlyosságú volt. A leggyakoribb sziszémás nemkívánatos esemény itt is a láz volt (a 0. napon 8 mikrogrammot kapók közül n=1 (1%); a 0. és a 14. napon 4 mikrogrammot kapók közül n=1 (1%), a 0. és a 21. napon 4 mikrogrammot kapókból n=3 (4%), míg a 0. és 28. napon 4 mikrogrammal oltottak közül n=2 (2%)).

A vakcina által indukált neutralizáló antitest titer a 28. napon szignifikánsan magasabb volt a 0. és 14. napon 4 mikrogrammot kapóknál (169,5, 95% CI 132,2-217,1), a 0. és 12. napon 4 mikrogrammot kapóknál (282,7, 95% CI 221,2-361,4), illetve a 0. és 28. napon 4 mikrogrammot kapóknál (218,0, CI 181,8-261,3), szemben a 0. napon 8 mikrogrammot kapókkal (14,7, 95%CI 11,6-18,8; összes p<0,001).

Az adatok alapján a BBIBP-CorV vakcina az összes tesztelt dózisban és mindkét korcsoportban biztonságos és jól tolerálható volt. Minden vakcinált személynél kialakult humorális immunválasz a SARS-CoV-2 ellen a 42. napon. A 4 mikrogramm adag 0. és 21., illetve 0. és 28. napon történő alkalmazása magasabb neutralizáló antitest titert adott, mint az 1x8 mikrogrammos dózis, illetve a 4 mikrogrammos dózis a 0. és a 14. napon.

Hivatkozás:

Xia S, Zhang Y, Wang Y, et al. Safety and immunogenicity of an inactivated SARS-CoV-2 vaccine, BBIBP-CorV: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 1/2 trial. Lancet Infect Dis. 2021 Jan;21(1):39-51. doi: 10.1016/S1473-3099(20)30831-8. https://www.thelancet.com/action/showPdf?pii=S1473-3099%2820%2930831-8
Egy, a New England Journal of Medicine (NEJM) című amerikai szaklapban tegnap (02. 24-én) megjelent cikkben izraeli és amerikai szerzők értékelték az izraeli vakcinációs kampány tapasztalatait. Az izraeliek a Clalit nevű nagy egészségszolgáltató kutatóintézetének munkatársai.

A vizsgálat az összes, 2020 december 20-a és 2021 február 1-e között újonnan beoltott személy adatait vetette össze 1:1 arányban a nem oltottakéval a két csoport demográfiai és klinikai jellemzőinek figyelembevételével. A vizsgálati kimenetelek közé tartozott a tünetes COVID-19 betegség, a COVID-19 miatti kórházi kezelés, a súlyos betegség és a halálozás.

A vizsgálatban 596.618 beteg adatait értékelték. A vakcinák hatásosságát a vizsgálati kimenetelek vonatkozásában az első oltás utáni 14.20. nap közötti és a második oltás utáni 7. naptól elemezték. Az eredmények (az első számérték az első oltásra a második érték a második oltásra vonatkozik):

- tünetes COVID-19 betegség: 46%, illetve 92%

- COVID-19 miatti kórházi kezelés előfordulásának csökkenése: 74%, illetve 87%

- súlyos betegség előfordulásának csökkenése: 62%, illetve 92%

- a COVID-19 halálozás megelőzésében mutatott becsült hatásosság: 72% az első adag utáni 14.-20. nap között

Több fennálló alapbetegség (magas vérnyomás, csökkent immunműködés, idegrendszeri kórképek, májbetegség, túlsúly, thalassemia, 1. típusú cukorbetegség)esetén a hatásosság enyhén kisebb lehet. Összességében ezek az adatok összhangban állnak a klinikai vizsgálatok adataival. Az adatok arra is utalnak, hogy a Pfizer/BioNTech vakcina hatásos a B.1.1.7 angol variáns ellen is. Ugye, ilyenkor jön a dilemma, hogy mi van akkor, ha egy vakcina esetében már érdemi bizonyítékaink vannak, a többi esetében pedig még nincsenek. Az orosz tervekről külön írok.

Hivatkozás:

Dagan N, Barda N, Kepten E, et al, Balicer RD. BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine in a Nationwide Mass Vaccination Setting. N Engl J Med. 2021 Feb 24.

doi: 10.1056/NEJMoa2101765. https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa2101765?articleTools=true&fbclid=IwAR3vrtCWvDbjhIZRoFaHwK4rxuMt5diKifpmjSZKeark-354JjoOTabWnfE
Ezt a vakcinát a Vektor Állami Virológiai és Biotechnológiai Intézet fejleszti Kalcovóban (Novoszibirszki Terület). Egy ugyancsak izomba adott szintetikus peptid vakcináról van szó, amely peptid antigéneket tartalmaz, tehát nincsen benne sem aktív, sem inaktivált vírus (hordozóként sem), továbbá nem tartalmaz mRNS-t. A hatóanyag egy hordozó fehérjével alumínium-hidroxidra van adszorbálva.

A vakcinát már 2020 október 14-én engedélyezték Oroszországban, másodikként a Sputnik V után.

Az EpiVacCorona Fázis 1. vizsgálatának célja a biztonságosság, a reaktogenitás és az immunológiai aktivitás megismerése volt. Ebben 14 önkéntes vett részt (életkor: 18-30 év).

A Fázis 2. vizsgálat egyszeres vak elrendezésű, összehasonlító (komparatív), randomizált, placebo-kontrollos tanulmány volt, 86 önkéntes bevonásával (életkor: 18-60 év). A vakcinát 21 napos különbséggel kétszer adták be a deltaizomba. Az oltás utáni helyi reakciók enyhék voltak (pl. az oltás helyén jelentkező rövid időtartamú fájdalom). Szisztémás mellékhatást ennél a kis elemszámnál nem észleltek. A vakcinában lévő antigének hatására az összes önkéntesnél (100%) specifikus antitestek képződtek. Szerokonverziót (amikor szeronegativitás után a következő mintában szeropozitivitás látható) ≥1:20 neutralizáló antitest titerrel szintén az összes résztvevőnél kimutattak a második otást követő 21-ik napon. A placebóval olottak esetében szerokonverzió nem történt. Összességében ezidáig az EpiVacCorona peptidalapú SARS-CoV-2 vírus elleni vakcina alacsony reaktogenitású, biztonságos és immunogén.

Hivatkozás:

Ryzhikov A.B., Ryzhikov Е.А., Bogryantseva M.P., et al. A single blind, placebo-controlled randomized study of the safety, reactogenicity and immunogenicity of the “EpiVacCorona” Vaccine for the prevention of COVID-19, in volunteers aged 18–60 years (phase I–II). Russian Journal of Infection and Immunity. 2021;11(2):283-296. https://doi.org/10.15789/2220-7619-ASB-1699
Az SCB-2019 kódjelű vakcinajelölt a SARS-CoV-2 vírus spike (S), azaz tüske fehérjéjének trimer formáját (S-Trimer) tartalmazza, amelyet két különböző adjuvánssal kombináltak. Az SCB-2019 vakcinajelölt vizsgálatára egy randomizált, kétszeresen vak, placebo kontrollos fázis 1 klinikai vizsgálat keretében került sor Ausztráliában 2020. június 19. és szeptember 23. között. Ez 148 egészséges felnőtt önkéntes részvételével történt, akiket életkoruk alapján két csoportba soroltak: fiatal felnőttek (18-54 éves korig) és idős felnőttek csoportja (55-75 éves korig). A vizsgálat résztvevői random módon 3, 9 vagy 30 mcg S-Trimer fehérje tartalmú SCB-2019 vakcinajelöltet vagy placebo injekciót kaptak (0,9% nátrium-klorid oldat) két dózisban, 21 nap különbséggel. Az SCB-2019 vagy adjuvánssal (AS03 vagy CpG/Alum.), vagy anélkül került beadásra. A reaktogenitást (immunrendszer specifikus és nem specifikus válasza) 7 napig vizsgálták minden injekció beadását követően. A leggyakoribb helyi nem kívánatos hatás az enyhe fájdalom volt az injekció beadásának helyén. A helyi nem kívánatos hatás gyakoribb volt azoknál, akiknél az SCB-2019 vakcinajelölt AS03 adjuvánssal volt kombinálva (44-69%), míg ez a gyakoriság a CpG/Alum adjuváns esetén 6-44% volt, adjuváns nélkül pedig: 3-13%. A szisztémás (egész szervezetre kiterjedő) nem kívánatos hatás gyakoribb volt a fiatal felnőttek csoportjában (38%), mint az idős felnőttek csoportjában (17%) az első dózist követően, viszont a második dózis után ez a különbség minimálisra csökkent a két csoport között (fiatalok esetén: 34%, idősek esetén: 30%). A leggyakoribb nem kívánatos szisztémás reakciók a következők voltak (sorrendben a leggyakoribbal kezdve): fejfájás, fáradékonyság, izomfájdalom és láz. Mindegyik vakcina formuláció (adjuvánssal vagy anélkül) biztonságosnak bizonyult, és velük összefüggésben nem tapasztaltak súlyos helyi vagy szisztémás nem kívánatos reakciót. Az SCB-2019 vakcinajelölt adjuváns nélkül csak minimális immunválasz kiváltására volt képes, míg adjuvánsokkal (AS03 vagy CpG/Alum) az ellenanyag titer értékekek és a neutralizáló antitestek szerokonverziós rátája magas lett mind az idősek, mind a fiatalok csoportjában: az anti-SCB-2019 IgG antitest geometriai átlag titer értéke a 36. napon 1567 és 4452 között volt AS03 adjuvánssal, és 174 és 2440 között alakult CpG/Alum adjuváns mellett. Kiemelendő, hogy a különböző SCB-2019 vakcina dózisok (3, 9 és 30ug) AS03 adjuvánssal együtt adva, és az SCB-2019 vakcina 30ug-os dózisa CpG/Alum adjuvánssal kombinálva magasabb titer értékeket eredményeztek, mint amit igazolt COVID-19 lábadozó betegek szérum mintájában mértek. A T-helper-1 típusú CD4+ T-sejt válasz pedig minden adjuvánssal kombinált formuláció esetén létrejött.

Összességében elmondható, hogy az S-Trimer fehérje alegységet tartalmazó SCB-2019 vakcinajelöltet akár AS03, akár CpG/Alum adjuvánssal kombinálták, erős humoralis és cellularis immunválasz alakult ki, ami magas neutralizáló aktivitást jelent a SARS-CoV-2 vírussal szemben, valamint jól tolerálható volt, tehát biztonságosnak bizonyult a fázis 1 vizsgálatok során (összeállította: Balogh Balázs).

Forrás:

Peter Richmond, Lara Hatchuel, Min Dong, Brenda Ma, et al. Safety and immunogenicity of S-Trimer (SCB-2019), a protein subunit vaccine candidate for COVID-19 in healthy adults: a phase 1, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2021 Febr 20; 397: 682–94. https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(21)00241-5.

https://www.thelancet.com/action/showPdf?pii=S0140-6736%2821%2900241-5