Klinikai vizsgálatok

1. A SARS-CoV-2 vírus ellen kifejlesztett mRNS-1273 vakcina (Moderna) –előzetes klinikai vizsgálati jelentés (2020. 12. 22.)      

2. A ChAdOx1 nCoV-19 vakcina biztonságossága és immunogenitása -előzetes jelentés egy fázis 1/2 egyszeres vak, randomizált, kontrollos vizsgálatból (2020. 12. 22.)

Az NVX-CoV2373 kódjelű nanorészecske vakcinajelölt az rSARS-CoV-2 tüske (spike) glikoproteinek trimer, teljes méretű formáját és egy Matrix-M1 nevű adjuvánst tartalmaz (az „ betű a rekombináns szó első betűje).

A Novavax cég kutatói által végzett randomizált, placebo kontrollos fázis 1-2 vizsgálat célja az volt, hogy kiértékeljék a rSARS-CoV-2 vakcina biztonságosságát és immunogenitását (antigén immunválaszt kiváltó képességét). A vizsgálatokba 131 felnőtt önkéntest vontak be, akik 5 vagy 25 mcg dózisú vakcinajelöltet kaptak, Matrix-M1 adjuváns alkalmazásával vagy anélkül. A fázis 1 vizsgálatban a vakcináció 2 intramuscularis injekció beadásából állt, 21 nap eltéréssel. A vizsgálat ún. elsődleges végpontja a reaktogenitás (antigén immunválaszt kiváltó képessége), a laboratóriumi értékek, a biztonságosság, és a tüskefehérje ellenes IgG antitest válasz mérése voltak (ELISA módszer alkalmazásával). A másodlagos végpontok közé tartoztak a nemkívánatos események, a vad típusú vírus neutralizáció (mikroneutralizáció assay módszere), és a T-sejt válaszok (citokin festés módszere). Az IgG és a mikroneutralizációs assay eredményeit összevetették 32 (IgG) és 29 (neutralizáció) COVID-19 pozitív lábadozó beteg szérum mintájával. Az elsődleges elemzés a 35. napon történt meg.

Az eredmények ismertetése előtt fontos tudni, hogy 83 önkéntes adjuvánssal, 25 pedig anélkül kapta meg a kísérleti vakcinát, míg 23 résztvevő placebót kapott. A nemkívánatos események között enyhébbek előfordultak, súlyosaat nem észleltek. Egy önkéntesnek volt enyhe láza, ami 1 napig tartott. Az adjuváns alkalmazása megnövekedett immunválaszt eredményezett és T helper 1 (Th1) választ indukált. Két dózis 5 mcg-os adjuvánssal kombinált oltás alkalmazása esetén a tüskefehérje ellenes IgG antitestek (63160 ELISA egység) és a neutralizációs válasz (3906 egység) meghaladta a főként tünettel rendelkező COVID-19 pozitív betegek szérum mintájában mért értékeket (IgG: 8344 egység, neutralizáció: 983 egység). A 35. napon a NVX-CoV2373 kódjelű vakcinajelölt biztonságosnak mutatkozott, és olyan immunválaszt váltott ki, amely meghaladta azokat az értékeket, amelyeket a CoviD-19 pozitív betegeknél mértek. A Matrix-M1 nevű adjuváns CD4+ T-sejtes immunválaszt indukált (összeállította: Balogh Balázs).

Forrás:

Keech C, Albert G, Cho I, et al. Phase 1-2 Trial of a SARS-CoV-2 Recombinant Spike Protein Nanoparticle Vaccine. N Engl J Med. 2020 Dec 10;383(24):2320-2332. doi: 10.1056/NEJMoa2026920.

https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa2026920?articleTools=true
Kifejlesztésre került egy heterológ COVID-19 vakcina, amely két olyan eltérő típusú rekombináns adenovírus vektorból (rAd26, rAd5) áll, amelyek magunkban hordozzák a SARS-CoV-2 koronavírus tüske fehérjéjét (glikoprotein S) kódoló génszakaszt (rAd26-S, rAd5-S). A tanulmány célja (elsődleges végpont) a vakcina immunogenitásának (antigén immunválaszt kiváltó képességének) és a biztonságosságának megállapítása két formula (fagyasztott és liofilizált) esetében.

A két nyílt, nem randomizált elrendezésű fázis 1/2 vizsgálatot Oroszországban bonyolították le 2020. június 18 és augusztus 3. között. A vizsgálat 76 18 és 60 év közötti önkéntes bevonásával történt (38-38 mindkét fázisban). Két fázis 1 vizsgálat zajlott le; az egyikben 9 önkéntes egy dózis rAd26-S-t, a másikban szintén 9 önkéntes egy dózis rAd5-S-t kapott intramuscularisan a 0. napon, majd ezt követően 28 napon át vizsgálták és kiértékelték a két eltérő típusú vakcina biztonságosságát. A fázis 2 vizsgálatban 20 vizsgálati alany rAd26- S kapott a 0. napon, és ezt a 21. napon egy emlékeztető oltás követte az rAd5-S kódjelű vakcinával. A vizsgálat elsődleges végpontjaként kiértékelésre került az antigén specifikus humoralis (B-sejtes) immunválasz ELISA módszerrel (antitestszintek a 0., 14., 21., 28., és 42. napon), és a biztonságosság (az oltással összefüggő nem kívánatos hatások). A másodlagos végpont az antigén specifikus sejtes immunitás volt (úgymint a T-sejt válasz, és az interferon-γ koncentráció), és a neutralizáló antitest szintek (SARS-CoV 2 neutralizációs assay módszere).

A vakcina mindkét formulája (fagyasztott és liofilizált) biztonságos és jól tolerálható volt. A leggyakoribb nem kívánatos hatások: fájdalom az injekció helyén (n=44 [58%]) hyperthermia (n=38 [50%]), fejfájás (n=32 [42%]), gyengeség, erőtlenség (n=21 [28%]), izom- és izületi fájdalom (n=18 [24%]). A nemkívánatos hatások tehát enyhék voltak, súlyos formát nem öltöttek. Minden önkéntesben termelődött SARS-CoV-2 tüske (spike) fehérje ellenes antitest. A 42. napon az ún. receptorkötő domén specifikus IgG antitestszintje 14703 volt a fagyasztott formuláció és 11143 volt a liofilizált formuláció esetén, a neutralizáló antitest érték 49,25 volt a fagyasztott és 45,95 a liofilizált formula esetén. A szerokonverziós ráta 100% volt. A T-sejt válaszokat a 28. napon detektálva a következőket találták: medián sejtproliferáció CD4+ sejt esetén 2,5%, CD8+ sejt esetén 1,3% volt a fagyasztott formulánál, míg a liofilizált formulánál ezek az értékek 1,3% (CD4+ sejt) és 1,1% (CD8+ sejt) voltak.

A Szerzők kötevkeztetése szerint a heterológ rAd26 és az rAd5 vektor alapú COVID-19 vakcina jó biztonsági profillal rendelkezik és erős humoralis (B-sejtes), valamint celluláris (T-sejtes) immunválaszt váltott ki.

Forrás:

Logunov DY, Dolzhikova IV, Zubkova OV, et al. Safety and immunogenicity of an rAd26 and rAd5 vector-based heterologous prime-boost COVID-19 vaccine in two formulations: two open, non-randomised phase 1/2 studies from Russia. Lancet. 2020 Sep 26;396(10255):887-897. doi: 10.1016/S0140- 6736(20)31866-3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7471804/pdf/main.pdf
A BNT162b1 kódjelű vakcina hatóanyaga egy lipid nanonrészecskékbe ágyazott módosított messenger RNS (mRNS), mely a SARS-CoV-19 vírus tüskefehérjéjének receptorkötő helyét (doménjét) kódolja. A BNT162b1 vakcina vizsgálatára egy placebo-kontrollos, egyszeresen vak (vizsgálókra nézve vak) elrendezésű, dózis eszkalációs fázis 1/2 vizsgálat keretében került sor, és közzétették az első adatokat a biztonságosság, a tolerabilitás és az immunogenitás tekintetében.

A vizsgálat 2020. május 4. és június 9. között zajlott, 45, 18-55 év közötti egészséges önkéntes részvételével, akiket véletlenszerűen (random módon) 3 csoportba soroltak. Az első csoport tagjai (n=12) 10 mcg, a második csoport (n=12) 30 mcg, míg a harmadik csoport (n=12) 100 mcg BNT162b1 vakcinát kapott, amelyet a 3. csoport kivételével egy emlékeztető oltás követett a 21. napon. Mindhárom csoporthoz rendeltek egy-egy kontroll csoportot, akik placebo kezelésben részesültek (csoportonként 3 fő, összesen 9). Az első 7 napban az 1. és a 2. dózis beadása után a fájdalom volt a leggyakoribb reakció a beadás helyén. A leggyakoribb szisztémás mellékhatás a fáradékonyság és a fejfájás volt, de előfordult hidegrázás, izom- és ízületi fájdalom is, legritkább esetben láz, ami általában 1 napon belül elmúlt.

A helyi és szisztémás mellékhatásokról elmondhatók, hogy enyhék vagy közepes súlyosságúak és átmenetiek voltak, és jellemzően nagyobb gyakorisággal jelentkeztek a magasabb dózist kapó csoportokban, és az emlékeztető oltást követően. A BNT162b1 vakcina beadását követően az immunogenitás mértéke erőteljes volt. Az első dózis 10 mcg BNT162b1 vakcinát kapó csoportnál azt tapasztalták, hogy a receptorkötő doménspecifikus IgG geometriai átlag koncentrációja (GMC: 534 U/ml) hasonló volt ahhoz, amit 38 COVID-19 pozitív beteg szérum mintájában mértek (602 U/ml) legalább 14 nappal azután, hogy elvégezték náluk a PCR tesztet. Jelentősebb emelkedést az IgG GMC értékekben 7 nappal az emlékeztető oltás beadását követően tapasztaltak: 4813 U/ml (10 mcg BNT162b1) és 27872 U/ml (30 mcg BNT162b). A neutralizációt jellemző geometriai átlag titer értékek (GMT) a 2. dózis BNT162b1 vakcina beadását követően 14 nappal értek el igazán magas szintet: 180 (10 mcg BNT162b1) és 437 (30 mcg BNT162b1), összevetve a COVID-19 pozitív betegek szérumában mért GMT értékkel, ami 94 volt.

Súlyos, nem kívánatos esemény nem lépett fel a vizsgálatok során, és nem volt olyan vakcinációt követő abnormalitás, amely a klinikai vizsgálatokkal összefüggésbe hozható. A biztonságosság és az immunválasz további klinikai vizsgálatait szélesebb körben semmi nem akadályozza (összeállította: Balogh Balázs).

Forrás:

Mulligan MJ, Lyke KE, Kitchin N, et al. Phase I/II study of COVID-19 RNA vaccine BNT162b1 in adults. Nature. 2020 Oct;586(7830):589-593. doi: 10.1038/s41586-020-2639-4. https://www.nature.com/articles/s41586-020-2639-4
Az BNT162b1 vakcináról készült első jelentés a biztonságosságot, a tolerabilitást és az immunogenitást elemezte ki (lásd http://www.gyogyszeresztortenet.hu/klinikai-vizsgalatok/). Ezúttal pedig bemutatásra kerül az a nem randomizált, nyílt elrendezésű fázis 1/2 vizsgálat, amelynek keretében az antitest és T-sejt válaszokat vizsgálták.

A vizsgálatra 2020. április 23. és május 22. között került sor 60 18+55 év közötti egészséges önkéntes bevonásával, Németországban. Négy csoportba sorolták az önkénteseket a dózisszintek alapján (1 mcg, 10 mcg, 30 mcg és 50 mcg). Mindegyik csoportba 12 ember került, és az első dózis BNT162b1 vakcinát követően a 22. napon emlékeztető oltást is kaptak. Volt további 12 ember, akik csak egy dózis 60 mcg BNT162b1 vakcinát kaptak. A vizsgálatok során nem fordult elő súlyos nem kívánatos esemény. A legtöbb szisztémás nem kívánt hatás a 10 mcg és a 30 mcg dózisú BNT162b1 vakcinát kapók csoportjában jelentkezett, jellemzően az oltás első 24 órájában. Az injekció beadásának helyén az első és a második (emlékeztető) oltást követő 7 napban többnyire fájdalom és érzékenység volt tapasztalható. A reaktogenitás (az immunrendszer specifikus és nem specifikus válasza) dózisfüggő, valamint hangsúlyosabb volt az emlékeztető oltást követően.

A tapasztalt mellékhatások, úgymint láz, hidegrázás, fejfájás, izomfájdalom, ízületi fájdalom, valamint fájdalom és érzékenység a beadás helyén jellemzően enyhe vagy közepes fokúak és átmenetiek voltak, és spontán elmúltak, vagy egyszerűen kezelhetőek voltak pl. paracetamollal. Az 50 mcg dózisú emlékeztető oltás után jelentkezett reaktogenitás mértéke miatt a 60 mcg dózist kapók csoportjánál már nem került sor a 2. dózis vakcina beadására. Ezenkívül még meg kell jegyezni, hogy a rutin laboratóriumi értékekben releváns változást nem tapasztaltak.

Az immunizált önkéntesek erős, dózisfüggő BNT162b1 vakcina indukálta antitest választ produkáltak. 21 nappal az első dózis vakcina beadását követően a receptorkötő domén (RBD) specifikus IgG antitest geometriai átlag koncentrációja (GMC) a négy vizsgált csoportban a következő értékeket adta: 265 U/ml (1 mcg), 826 U/ml (10 mcg), 1273 U/ml (30mcg) és 1672 U/ml (50 mcg). 7 nappal az emlékeztető oltást követően ezek az értékek 2015 U/ml és 25006 U/ml között voltak, és 21 nappal az emlékeztető oltást követően pedig 3920 U/ml és 18289 U/ml között voltak. 38 COVID-19 beteg szérum mintáját is vizsgálták, az ő GMC értékük 602 U/ml volt. Ezenkívül még vizsgáltak egy csoportot, ők egyetlen dózis 60 mcg BNT162b1vakcinát kaptak, és a beadást követő 43. napon a GMC értékük 733 U/ml volt. Ez nagyban rávilágít az emlékeztető oltás fontosságára, a nagyobb antitest koncentrációk érdekében. A neutralizáló antitestek geometriai átlag titer (GMT) értékei szintén dózisfüggést mutattak az első vakcina beadását követő 21 napban, és lényegesen magasabb GMT értékeket lehetett mérni az emlékeztető oltást követő 7. napon: 36 (1 mcg), 158 (10 mcg), 308 (30 mcg) és 578 (50 mcg). A COVID-19 betegek szérumában mért GMT érték 94 volt. 21 nappal az emlékeztető oltást követően a GMT értékekben csökkenést volt tapasztalható (kivétel az első csoport, akik 1 mcg BNT162b1 vakcinát kaptak). A BNT162b1 vakcina által kiváltott antitest válaszok visszatükrözik, amit az első vizsgálat során már megfigyeltek az USA-ban.

Az antitestek termelődésével párhuzamosan a legtöbb önkéntesnél fokozott TH1T-sejt válasz is kialakult. Az RBD specifikus CD8+ és CD4+ T-sejtek aktivációja mellett jelentős mértékben termelődtek immunmoduláló citokinek is, úgymint az IFN-gamma. Mindezek rávilágítanak arra, hogy a COVID-19 ellen kifejlesztett BNT162b1 vakcina hatása sokrétű mechanizmuson alapszik (összeállította: Balogh Balázs).

Forrás:

Sahin U, Muik A, Derhovanessian E, et al. COVID-19 vaccine BNT162b1 elicits human antibody and TH1 T cell responses. Nature. 2020 Oct;586(7830):594-599. doi: 10.1038/s41586-020-2814-7.

https://www.nature.com/articles/s41586-020-2814-7
A jelentés célja egy inkativált, teljes vírust tartalmazó vakcina biztonságosságának és immunogenitásának (antigén immunválaszt kiváltó képessége) értékelése.

A vizsgálatra egy fázis 1 és egy fázis 2 randomizált, kettős vak, placebo kontrollos klinikai vizsgálat keretében került sor a kínai Henan tartományban 2020. június 16. és július 27. között. A fázis 1 vizsgálatokba 96, míg a fázis 2 vizsgálatokba 224 18-59 év közötti egészséges önkéntest válogattak be. A fázis 1 vizsgálatban résztevevő 96 embert randomizáltan (véletlenszerűen) 3 csoportba osztották be: az első 2,5 mcg (kis dózisú csoport), a második 5 mcg (közepes dózisú csoport), a harmadik pedig 10 mcg (nagy dózisú csoport) COVID-19 elleni oltást kapott, és volt egy negyedik csoport is (n=24), akik csak adjuvánst tartalmazó (placebo) vakcinát kaptak. Az így létrejött csoportok tagjai 3 dózis intramuscularis injekciót kaptak a 0., a 28. és az 56. napon. A fázis 2 vizsgálatok keretében a 224 önkéntesből 168-an 5 mcg/dózis COVID-19 elleni vakcinát kaptak mégpedig úgy, hogy véletlenszerűen 2 csoportba sorolták őket. Az egyikben (n=84) a 0. és 14. napon történt meg az oltás beadása, a másikban (n=84) pedig a 0. és a 21. napon. Ezenkívül mindkét csoporthoz rendeltek egy-egy placebo csoportot is (28-28 fő), ők csak adjuváns tartalmú injekciót kaptak. A biztonságosság szempontjából a vizsgálat elsődleges végpontja a különböző nemkívánatos reakciók voltak az injekciók beadását követő 7 napban, az immunogenitás tekintetében pedig az elsődleges végpont a neutralizáló antitest válasz volt 14 nappal a teljes oltási sor lezajlása után.

A fázis 1 vizsgálatban a teljes oltási sort követő 7 napban a legtöbb nemkívánatos reakció a nagy dózisú csoportban (10 mcg) jelentkezett, mégpedig 6 főnél (25%). A fázis 2 vizsgálatokban akik a 0. és 14. napon 5 mcg vakcinát kaptak 5 főnél (6%), akik pedig a 0. és a 21. napon 5 mcg vakcinát kaptak 16 főnél (19%) lépett fel valamilyen nemkívánatos reakció. A leggyakoribb nemkívánatos reakció a fájdalom volt az injekció beadásának helyén, továbbá enyhe láz, ami magától elmúlt. Súlyos nemkívánatos reakció nem fordult elő. A fázis 1 vizsgálatokban a neutralizáló antitestek geometriai átlag titer (GMT) értékei a 3 injekcióból álló oltási sort követő 14. napon a következőképpen alakultak: 316 a kis dózisú csoportban (2,5 mcg), 206 a közepes dózisú csoportban (5 mcg) és 297 a nagy dózisú csoportban (10 mcg). A fázis 2 vizsgálatokban a neutralizáló antitestek GMT értékei a 2 injekcióból álló oltási sort követő 14. napon pedig a következők voltak: 121 azoknál, akik a 0. és a 14 napon kapták meg az 5 mcg vakcinát, és 247 azoknál, akik a 0. és 21. napon kapták meg az 5 mcg vakcinát. Természetesen nem volt detektálható antitest válasz egyik placebo csoportban sem Megállapítható, hogy kis arányban volt tapasztalható valamilyen nem kívánatos hatás és kialakult az immunválasz (összeállította: Balogh Balázs).

Forrás:

Xia S, Duan K, Zhang Y, et al. Effect of an Inactivated Vaccine Against SARS-CoV-2 on Safety and Immunogenicity Outcomes: Interim Analysis of 2 Randomized Clinical Trials. JAMA. 2020 Sep 8; 324(10):951-960. doi: 10.1001/jama.2020.15543.

 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32789505/ 
Két korábbi fázis 1/2 vizsgálatról készült jelentés összefoglalója alapján már megismerhettük a BNT162b1 kódjelű vakcinát, amely az immunogenitás és biztonságosság tekintetében ígéretes vakcina jelöltnek bizonyult, hatóanyaga egy lipid nanonrészecskékbe ágyazott módosított messenger RNS (mRNS), mely a SARS-CoV-19 vírus tüskefehérjéjének receptorkötő helyét (doménjét) kódolja.

A kutatást azonban tovább folytatták a a BNT162b2 kódjelű vakcina jelölttel (amely Comirnaty néven már forgalomba került az Európai Unióban is). Ez a SARS-CoV-19 vírus tüskefehérjéjének teljes genetikai kódját tartalmazza (tehát nem csak a receptorkötő helyének). A két vakcinajelölt összehasonlítását követően ugyanis a következő megállapításokra jutottak: immunválaszt kiváltó képességük egyformának bizonyult, viszont a későbbi Comirnaty (BNT162b2) esetén a szisztémás nem kívánatos reakciók előfordulásának gyakorisága, valamint súlyossági foka alacsonyabb volt, különösen idősebb korúaknál (lásd bővebben: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2027906). Ebből a megfontolásból a több országra kiterjedő, placebo kontrollos, randomizált, vak elrendezésű (vizsgálókra nézve vak) fázis 2/3 vizsgálatot már a BNT162b2 vakcinajelölttel végezték el. Ez a vizsgálat kerül most rövid bemutatásra. Középpontjában (elsődleges végpont) a biztonságosság és a hatékonyság vizsgálata állt.

A BNT162b2 vakcina fázis 2/3 vizsgálatába 16 évnél idősebb önkénteseket válogattak be, akik 21 nap eltéréssel az első vakcinát követően egy emlékeztető oltás is kaptak. Ennek megfelelően a 43.448 önkéntes véletlenszerűen (random módon) vagy BNT162b2 vakcinát (n=21.720) vagy placebo injekciót kapott (n=21.728). Az emlékeztető oltást követő 7 napon belül a BNT162b2 vakcinát kapók csoportjában 8 esetben regisztráltak COVID-19 megbetegedést, míg a placebo csoportban 162 ilyen eset fordult elő. A BNT162b2 vakcina hatékonysága hasonló volt (90-100%-ig) a különböző alcsoportokban, amelyeket különböző jellemzők alapján képeztek: kor, nem, etnikum, testtömeg index és a COVID-19 szövődményeinek kialakulása szempontjából magas rizikóval rendelkezők. Összességében a BNT162b2 vakcinát 95%-ban találták hatékonynak a COVID-19 megelőzése szempontjából. A BNT162b2 vakcina biztonsági profilját tekintve elmondható, hogy a nem kívánatos reakciók rövid idő alatt elmúltak, enyhe vagy közepes fokúak voltak. A nem kívánatos reakciók gyakorisága az 55 évnél idősebb és fiatalabb populációban (ebben a sorrendben) a következőképpen alakultak: fájdalom a beadás helyén (71 és 83% az 1. vakcina után, 66 és 78% a 2. vakcina után), fáradékonyság (51 és 59% a 2. vakcina után), fejfájás (39 és 52% a 2. vakcina után), míg kevésbé gyakrabban, de előfordult hidegrázás, láz, izom- és ízületi fájdalom is. Megfigyelhető tehát, hogy az 55 évnél fiatalabb populációban a nem kívánatos reakciók gyakorisága magasabb volt, mint az 55 évnél idősebbeknél. A súlyosabb fokú nem kívánatos reakciók előfordulása (pl. erős fájdalom, magas láz) a BNT162b2 és a placebo injekciót kapók csoportjában hasonló volt, 1% alatti gyakorisággal.

Az mRNS alapú vakcinák kifejlesztéséhez 2020. január 20-án láttak hozzá, rögtön azután, hogy fény derült a SARS-CoV-2 vírus genetikai szekvenciájára. Lassan egy év elmúltával pedig már rendelkezésre áll egy 95%-os hatékonyságú és biztonságos vakcina. Az pedig önmagában történelmi jelentőségű felfedezés, hogy egy vírus genetikai szekvenciájának ismeretével biztonságos és hatékony mRNS alapú vakcinák állíthatók elő. Ez a COVID-19 járvány, és akár más jövőbeni pandémiák leküzdéséhez is egy új és hatékony eszköz lehet (összeállította: Balogh Balázs).

Forrás:

Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, Absalon J, et al; C4591001 Clinical Trial Group. Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine. N Engl J Med. 2020 Dec 31;383(27):2603-2615. https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa2034577?articleTools=true
A ChAdOx1 nCoV-19 (másképpen AZD1222) vakcina az Oxfordi Egyetem fejlesztése, ami tehnológiáját illetően egy vektorvakcina, ugyanis egy replikációra képtelen (tehát ártalmatlan) adenovírust tartalmaz. Ez hordozza azt a génszakaszt, mely az immunogenitásért felelős SARS-CoV-2 vírus tüske (spike) fehérjét kódolja. A vakcina biztonságosságának és hatékonyságának elemzéshez felhasznált adatok négy folyamatban lévő randomizált, placebo kontrollos klinikai vizsgálatból származnak, amelyeket az Egyesült Királyságban, Brazíliában és Dél-Afrikában végeztek el.

A klinikai vizsgálatok első szakaszára 2020. április 23. és november 4. között került sor. A vizsgálatok széles körben zajlottak, ugyanis egészségügyi dolgozók mellett 56 éven felettieket és társbetegségekkel rendelkezőket is vizsgáltak. Az előzetes hatásossági vizsgálatokban 11.636 18 éven felüli önkéntes vett részt. A résztvevőket véletlenszerűen (random módon) 1:1 arányban két csoportba osztották. Az egyik csoport ChAdOx1 nCoV-19 vakcinát, míg a másik placebo vakcinát kapott (kontroll csoport). Akik a ChAdOx1 nCoV-19 vakcinát kapták meg, 2 dózis 5x10(10) víruskópia tartalmú (standard dózis) vakcinát kaptak, azzal a különbséggel, hogy az Egyesül Királyságban először fél dózissal indítottak, de a második dózis már a standard dózis volt; ennél a csoportnál a vakcina hatékonysága 90%-os volt. Valamennyi csoport eredményét figyelembe véve a ChAdOx1 nCoV-19 vakcina összhatékonysága 70,4% volt több, mint 14 nappal a 2. dózist után.

A ChAdOx1 nCoV-19 vakcina biztonságosságát 23.848 önkéntes adatai alapján értékelték ki. Így összességében megállapítható, hogy a vakcina jól tolerálható, a helyi és szisztémás mellékhatások kevésbé intenzívek és gyakoriak idősebbek és alacsonyabb dózis esetén, valamint az emlékeztető oltást követően. A ChAdOx1 nCoV-19 vakcina biztonsági profilja tehát megfelelő. Nem jelentettek olyan súlyos esetet, amely kórházi felvételt igényelt volna. A vakcina nagy előnye, hogy 2-8 ºC-ig tárolható, ami jelentősen megkönnyítheti több ország számára az alkalmazhatóságot. A ChAdOx1 nCoV-19 vakcina alkalmazásának fő korlátja (hasonlóan más vakcinákhoz) abban áll, hogy nem ismert az alkalmazhatósága pl. terhességben és a 18 év alatti populációkban, valamint további vizsgálat tárgyát képezi az is, hogy a védettség ideje meddig terjed ki (összeállította: Balogh Bence).

Forrás:

Voysey M, Clemens SAC, Madhi SA, et al; Oxford COVID Vaccine Trial Group. Safety and efficacy of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine (AZD1222) against SARS-CoV-2: an interim analysis of four randomised controlled trials in Brazil, South Africa, and the UK. Lancet. 2020 Dec 8:S0140-6736(20)32661-1. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)32661-1/fulltext
Kínai kutatók az adenovírus 5-ös típusát (Ad5) használták fel vektor vakcina kifejlesztésére. Ez a rekombináns adenovírus (Ad5) hordozza azt a gén szakaszt, mely a SARS-CoV-2 vírus tüske fehérjéjét (glikoprotein S-t) kódolja. A tanulmány célja a biztonságosság, a tolerabilitás és az immunogenitás kiértékelése.

A dózis eszkalációs, nyílt elrendezésű, nem randomizált fázis 1 vizsgálatra a kínai Wuhanban került sor 2020 márciusában, 108 18-60 év közötti egészséges önkéntes beválogatásával. 36-36 főt 3 csoport valamelyikébe sorolták be. Az elsőben 5x10(10), a másodikban 10(11), a harmadikban pedig 5x10(11) víruskópiát tartalmazó intramuscularis injekciót kaptak. A vizsgálat ún. elsődleges végpontja a vakcinációt követő 7 napon jelentkező nemkívánatos események voltak. A biztonságosság 28 nappal a vakcinációt követően került kiértékelésre. A specifikus antitestek mennyiségét ELISA módszerrel határozták meg, és a vakcina indukálta neutralizáló antitest válaszokat pedig neutralizációs tesztekkel vizsgálták. A T-sejt válaszokat enzim-kapcsolt immunospot assay-vel és áramlási citometriával értékelték. 7 nappal a vakcinációt követően legalább 1 nem kívánatos reakcióról számolt be 30 fő a legkisebb dózist (5x10(10)) kapók csoportjában, szintén 30 fő a közepes dózist kapók (101(1)), míg 27 fő a legmagasabb dózist (5x10(11)) kapók csoportjában. A leggyakoribb helyi reakció a fájdalom volt a beadás helyén (n=58; 54%). A szisztémiás nem kívánatos reakciók közül a leggyakoribb a láz (n=50; 46%), a fáradság (n=47; 44%), a fejfájás (n=42, 39%) és az izomfájdalom (n=18; 17%) volt. Az összes nem kívánatos reakcióról elmondható, hogy enyhe vagy közepesen súlyos volt. Súlyos nem kívánatos reakció nem fordult elő a vakcinációt követő 28 napban. Az ELISA módszerrel mért receptorkötő domén (RBD) elleni antitestek és a neutralizáló antitestek geometriai átlag titer (GMT) értékei szignifikáns növekedést mutattak a vakcinációt követő 14. napon. Az RBD elleni antitestek és a neutralizáló antitestek legmagasabb GMT értékeit a 28. napon mérték a különböző dózisú csoportoknál: 1445,8 és 34 (legnagyobb dózis), 806 és 16,2 (közepes dózis), 615,8 és 14,5 (legkisebb dózis). A T-sejt válasz a vakcinációt követő 14. napon érte el csúcspontját.

A fázis 1 vizsgálat alapján a COVID-19 ellen kifejlesztett Ad5 vektor vakcina jól tolerálható és immunogenitás kialakítására alkalmas volt (összeállította: Balogh Balázs).

Forrás:

Zhu FC, Li YH, Guan XH, et al. Safety, tolerability, and immunogenicity of a recombinant adenovirus type-5 vectored COVID-19 vaccine: a dose-escalation, open-label, non-randomised, first-in-human trial. Lancet. 2020 Jun 13;395(10240):1845-1854. doi: 10.1016/S0140-6736(20)31208-3. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31208-3/fulltext
E fázis 2 klinikai vizsgálat célja az volt, hogy a kínai adenovírus vektor vakcina immunogenitását és biztonságosságát immár egy randomizált, kettősvak elrendezésű, placebo-kontrollos vizsgálat keretében meghatározhassák a vakcina megfelelő dózisát. Ez a vektor vakcina olyan (replikációra egyébként képtelen) rekombináns adenovírust (Ad5) tartalmaz, amely hordozza azt a génszakaszt, mely a SARS-CoV-2 tüske fehérjéjét (a glikoprotein S-t) kódolja.

A vizsgálatban 508 egészséges 18 évnél idősebb önkéntes vett rész, akik korábban nem estek át SARS-CoV-2 fertőzésen és véletlenszerűen (random módon) három csoportba sorolták őket. Az egyikben 10(11) víruskópiát (n=253), a másikban 5x10(10) víruskópiát tartalmazó vakcinát (n=129), a harmadikban pedig placebo vakcinát kaptak (n=126) - ez utóbbiak alkották a kontroll csoportot. Több elsődleges végpontot is megjelöltek: az egyik az immunogenitás tekintetében az ELISA módszerrel mért receptorkötő domén (RBD) elleni antitestek és a neutralizáló antitestek geometriai átlag titer (GMT) értékei a vakcinációt követő 28. napon, a másik pedig a biztonságossági vizsgálat kapcsán a nem kívánatos reakciók előfordulása a vakcina beadását követő 14 napban. A 10(11) és az 5x10(10) víruskópiát kapók csoportjában az RBD ellenei antitestek GMT értékei a 28. napon a következők voltak: 656,6 és 571, amikhez sorrendben 96 és 97%-os szerokonverziós ráta társult. Szignifikáns volt a neutralizáló antitest válasz is, GMT értékekben kifejezve 19,5 és 18,3 volt a több [10(11)] és a kevesebb [5x10(10)] víruskópiát tartalmazó vakcinák esetén. A vakcinációt követően specifikus interferon-gamma enzimkapcsolt immunospot assay válaszok megfigyelhetőek voltak a 10(11) víruskópiát kapók 90%-nál és az 5x10(10) víruskópiát kapók 88%-ánál. Az oltások beadását követő 14 napban a 10(11) és a 5x10(10) víruskópiát kapók 72 és 74%-nál fordult elő legalább egy nem kívánatos reakció, ez az arány a placebo csoport esetén 37% volt. A leggyakoribb szisztémás nemkívánatos reakció a több [10(11)] és a kevesebb [5x10(10)] víruskópiát kapók csoportjában a következők voltak: fáradtság 34 és 42%; láz 16 és 32%; fejfájás pedig 28 és 29%. A leggyakoribb helyi reakció a fájdalom volt a beadás helyén: 57 és 56% (az előző sorrend szerint). A legtöbb nemkívánatos reakció enyhe vagy közepesen fokú volt. Súlyosabb fokú nemkívánatos reakció (pl. láz) 9, illetve 1%-ban fordult elő a 10(11) és az 5x10(10) víruskópiát kapók csoportjában, azonban ezeknek egyike sem igényelt gyógyszeres ellátást és maguktól elmúltak 72-96 órán belül.

A kínai Wuhanban kifejlesztett Ad5-vektor alapú és 5x10(10) víruskópiát tartalmazó COVID-19 elleni vakcina tehát biztonságos volt és szignifikáns immunválaszt hozott létre a vizsgált önkéntesek többségénél egyetlen dózist követően (azaz nem volt szükséges emlékeztető oltásra) (összeállította: Balogh Balázs).

Forrás:

Zhu FC, Guan XH, Li YH, Huang JY, et al. Immunogenicity and safety of a recombinant adenovirus type-5-vectored COVID-19 vaccine in healthy adults aged 18 years or older: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet. 2020 Aug 15;396(10249):479-488. doi:10.1016/S0140-6736(20)31605-6. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31605-6/fulltext