Olvasói kérdések

Világszerte nagy feltűnést keltett az orosz koronavírus vakcina kapcsán néhány helyi hivatalnok által bedobott gondolat, miszerint az immunizáció során összesen 8 hetes alkohol absztinencia szükséges (az első oltás előtt 2 héten és a második oltás után 3 héten át, közben még 3 hétig a két oltás között). Ennek a jelek szerint nem volt konkrét klinikai vizsgálati alapja, de minden esetre érdemes feltenni a kérdést, hogy a mérsékelt alkoholfogyasztás gyakorolhat-e káros hatást a vakcinára adott immunválaszra?

Itt mindjárt van pár kérdés, amit tisztázni kell. Elsőként, mit jelent a mérsékelt alkoholfogyasztás? Számos vizsgálat számos limitet használt erre és a különféle szakmai szervezetek ajánlásai is eltérhetnek némiképpen. Az USA-ban általában a bort illetően egy ital („one drink”) kb. 150 ml-t (5 unciát) jelent. Férfiaknál az ajánlott mennyiség napi maximum kettő, nőknél egy ital (vagyis maximum 300, illetve 150 ml bor). Egy adag borban kb. 16-20 g alkohol található, fajtától függően (vörösborban jellemzően több).

Mármost, ha a gyógyszertörzskönyvező szemével nézzük a témát, vagyis, hogy mi kellene ahhoz, hogy a bort modern értelemben vett gyógyszerként engedélyeztessük pl. szív- és érrendszeri betegségek megelőzésére vagy immunstimulánsként, számos zavaros kérdésbe botlunk az irodalomban, kezdve a borok különféleségétől (bioegyenértékűség) a „segédanyagokig” (gyógyszer-összetétel) és a potenciális szennyezőanyagokig. Vagyis, az alkohol mellett jelen lévő számos vegyületig (pl. flavonoidok, de akár nehézfémek, vegyszermaradványok). Ezen felül hiányoznak a megbízható (legfőképpen saját) prospektív, randomizált, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatok, ezen belül pl. az egyes populációkra specifikus adatok (pl. nők, rassz, vese- és májbetegek, idősek). A szakirodalomban más szeszes italokkal végzett vizsgálatok relevanciája pedig - a gyógyszerengedélyezési irányelvek szempontjából – megkérdőjelezhető. A megfigyeléses (obszervációs) vizsgálatok eredményei amúgy is erősen problematikusak lehetnek számos potenciális torzító tényező miatt. Ráadásul egy olyan „gyógyszermolekuláról” lenne szó, amelyik súlyos mellékhatásokat okozhat hosszabb távon és nagyobb dózisok esetén, továbbá használata függőséghez és abúzushoz vezethet. Tehát a gyógyszerengedélyezési projektünknek így semmi esélye sem lenne a sikerre. Ezek előrebocsátásával, mit ír az irodalom a mérsékelt alkoholfogyasztás immunrendszerre gyakorolt hatásáról? Preklinikai téren, makákó majmok mértékletes itatása (0,08 g/dl alatti véralkoholszint) esetén a legyengített vírust tartalmazó ún. MVA (módosított vaccinia Ankara) vakcinára adott immunválasz (CD8 T sejtszám- és antitestszint-emelkedés) nagyobb volt, mint az absztinenciában tartott vagy erőseebben itatott majmoknál. Patkányokról is vannak olyan adatok, melyek szerint a mérsékelt alkoholfogyasztás az absztinenciához és a nagy alkohol adagokhoz képest javította a Mycobacterium bovis kórokozó elleni immunválaszt. Humán vonatkozásban vannak olyan korlátozott megfigyelések, melyek szerint a mérsékelt alkoholfogyasztás csökkentheti a felső légúti virusfertőzések kockázatát. Arra is vannak adatok, hogy a mérsékelt alkoholivás csökkenti több gyulladásos marker (pl. tumornekrózis faktor alfa, interleukinek, fibrinogén, C-reaktív protein) szintjét és más mechanizmusok révén is kedvezően befolyásolhatja a gyulladásos mediátorokat, továbbá növelheti a perifériás fehérvérsejt-számokat, az immunglobulin plazmaszinteket, kedvezően módosítja az immunválaszban szerepet játszó gének expresszióját, valamint növelheti a plazma antioxidáns kapacitását (amit az alkohol abúzus csökkent). Az alacsony alkoholszint in vitro serkentette a csillószőrök mozgási frekvenciáját (a mukociliáris clearance-t), míg a magasabb alkohol koncentrációk csökkentették. Vagyis, bár közvetlen adat nincs az alkohol védőoltások klinikai hatásosságára gyakorolt befolyásáról, az eddigiek alapján a mérsékelt alkoholfogyasztás vélhetően nem rontja azt. Azonban bármilyen konkrét állítás csak vakcina-specifikus klinikai adatok alapján lenne tehető. De persze mindez abszolút nem vonatkoztatható a gyermekkori védőoltásokra, az immunkompromittált és egyéb súlyos betegekre, akiknél az alkoholfogyasztás eleve ellenjavallott. Legfőképpen pedig minden valóban komoly szakmai alapot nélkülöző lenne alkoholfogyasztásra buzdítani a lakosságot mondjuk a felső légúti betegségek megelőzése céljából, különös tekintettel az amúgy is jelentős számú alkoholistára és egyéb esetleges negatív következményekre. Viszont nem lenne ördögtől való a célzott klinikai kutatás ezen a téren sem.

Olvasásra ajánlott:

Messaoudi I, Pasala S, Grant K. Could moderate alcohol intake be recommended to improve vaccine responses? Expert Rev Vaccines. 2014 Jul;13(7):817-9.
Az EU-ban elsőként engedélyezett COMIRNATY (Ppfizer/BioNTech) vakcina esetében is létezik az engedélyezés előfeltételeként egy úgynevezett Kockázatértékelési terv (Risk Management Plan avagy RMP – az összefoglalóját lásd mellékelve). Ebben a hatóság (Európai Gyógyszerügynökség, EMA) előírja a forgalomba hozatalt követően kötelezően elvégzendő vizsgálatokat. Tekintettel arra, hogy az RMP a kockázatok között „hiányzó információként” (missing information) jelöli az immunhiányos, a rossz általános egészségi állapotú, komorbiditással rendelkező betegeket (pl. COPD, cukorbetegség, krónikus neurológiai betegségek, szív- és érrendszeri betegségek), aztoimmun betegségben szenvedők, körét, továbbá a más vakcinákkal való kölcsönhatásokat és a hosszútávú biztonságossági adatokat, ezekre vizsgálatokat rendelt el.

Forrás:

https://www.ema.europa.eu/en/documents/rmp-summary/comirnaty-risk-management-plan-summary.pdf
Mivel egyelőre nincs adat az mRNS COVID-19 vakcinák más oltásokkal való együtt adásáról, az oltási sorozatokat külön kell beadni, legalább 14 nap eltéréssel az egyéb vakcinák előtt vagy után. Amennyiben az mRNS COVID-19 oltásokat véletlenül egy másik oltástól számított 14 napon belül adják, az adagokat egyik oltás esetében sem kell megismételni.

Forrás:

https://www.cdc.gov/vaccines/covid-19/info-by-product/clinical-considerations.html?CDC_AA_refVal=https%3A%2F%2Fwww.cdc.gov%2Fvaccines%2Fcovid-19%2Finfo-by-product%2Fpfizer%2Fclinical-considerations.html#Coadministration
A Pfizer vakcina klinikai vizsgálatáról (1) szóló tanulmány szerzői kifejtik, hogy adataik alapján több, mint 83% valószínűséggel észlelnek legalább egy mellékhatást vagy nem kívánatos eseményt, amennyiben ennek az esetnek a valódi előfordulási aránya 1:1000. Azonban a vizsgálatban nem volt elegendő résztvevő, továbbá a követési idő sem volt elég hosszú ahhoz, hogy olyan eseteket is megbízhatóan észleljenek, amelyek előfordulási aránya kisebb, mint 1:1000.

Nem ez az első alkalom, amikor embereken mRNS vakcinát alkalmaznak. Az első, embereken alkalmazott mRNS vakcina klinikai vizsgálata (2) 2009-ben kezdődött kis számú, prosztata-karcinómában szenvedő betegen. Mindent egybevetve az az mRNS vakcina jól tolerálható volt, megfelelő biztonságossági profillal rendelkezett. 2013-ban klinikai vizsgálat kezdődött egészséges felnőtteken alkalmazott, veszettség elleni mRNS vakcinával (3). A vizsgálat 2013-tól 2016-ig zajlott, és a követési fázis ma is folytatódik azzal a céllal, hogy ismereteket szerezzen a hosszú távú biztonságosságról. Mindent egybevetve ez a vakcina általánosan biztonságosnak és jól tolerálhatónak ítélhető. mRNS vakcinákat jelenleg klinikai vizsgálatban HIV, Zika-vírus és influenza ellen alkalmaznak. Megfelelő mennyiségű rövid távú adat áll rendelkezésünkre az mRNS COVID oltóanyagról, és szintén megfelelő mennyiségű hosszú távú adattal rendelkezünk egyéb mRNS oltóanyagokat illetően, amelyek alapján a sürgősségi forgalomba hozatali engedély megadását ésszerű döntésként értékelhetjük.

Forrás:

1. Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, Absalon J, et al: C; C4591001 Clinical Trial Group. Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine. N Engl J Med. 2020 Dec 10. doi: 10.1056/NEJMoa2034577. .https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2034577

2. Kübler H, Scheel B, Gnad-Vogt U, et al.: Self-adjuvanted mRNA vaccination in advanced prostate cancer patients: a first-in-man phase I/IIa study. J Immunother Cancer. 2015 Jun 16;3:26. doi: 10.1186/s40425-015-0068-y.

3. Alberer M, Gnad-Vogt U, Hong HS, et al. Safety and immunogenicity of a mRNA rabies vaccine in healthy adults: an open-label, non-randomised, prospective, first-in-human phase 1 clinical trial. Lancet. 2017 Sep 23;390(10101):1511-1520. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31665-3.

4. Pardi, N., Hogan, M., Porter, F. et al. mRNA vaccines — a new era in vaccinology. Nat Rev Drug Discov 17, 261–279 (2018). https://doi.org/10.1038/nrd.2017.243

Vannak jelentések arról, hogy néhány embernél súlyos allergiás reakció lépett fel az mRNS oltást követően. Akinél valaha előfordult súlyos allergiás reakció egy COVID-19 elleni vakcina bármely összetevőjével szemben, azzal a konkrét oltóanyaggal nem szabad újabb oltást végezni.

A CDC (az Egyesült Államok Járványügyi Központja) szerint azok a személyek, akiknél előfordult már súlyos allergiás reakció pl. élelmiszerre, háziállatra, toxinokra, környezetben előforduló anyagokra vagy latexre, az oltást megkaphatják.

Azok a személyek, akiknél valaha előfordult allergiás reakció szájon át alkalmazott gyógyszerekre, vagy a családjukban súlyos allergiás reakció fordult elő, illetve saját magukon tapasztaltak oltással kapcsolatos enyhe (nem anafilaxiás) reakciót, megkaphatják az oltást. Ha az első oltás súlyos allergiás reakciót váltott ki, az emlékeztető oltás nem adható be.

Forrás:

https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/vaccines/safety/allergic-reaction.html#:~:text=CDC%20has%20learned%20of%20reports,must%20go%20to%20the%20hospital.
A COVID-19 mRNA Vaccine BNT162b2 klinikai vizsgálatából kizárták az immunkompromittált résztvevőket és azokat, akiknél korábban felállították a COVID-19 betegség klinikai vagy mikrobiológiai diagnózisát. Egy különálló elemzésben, a placebóhoz képest a COVID-19 mRNS vakcina hatásossága a korábbi SARS-CoV-2 fertőzés igazolt diagnózisával rendelkező vagy nem rendelkező résztvevőknél a COVID-19 betegség második dózis beadásától számított 7 nap utáni első előfordulásától 94,6% (95% kredibilis intervallum 89,9%-97,3%) volt (1).

Ez azt jelenti, hogy a klinikai vizsgálatok sem nyújtottak 100%-os garanciát arra, hogy adott esetben valamely résztvevő már nem volt tünetmentes fertőzött az első vagy a 21. nappal későbbi második oltás időpontjában. Az ilyen eseteket úgy szűrték ki, hogy a hatásosságot a második oltás beadása utáni 7. naptól értékelték. Mindazonáltal nem ismertettek olyan eseteket, amikor már fennálló vírusfertőzésre ráoltva fokozott mellékhatáskockázat mutatkozott volna. Az oltási kampánynak sem része az oltás előtti szűrővizsgálat. Fennálló fertőzés ellen azonban a vakcina nem nyújt védelmet.

Az oltást el kell halasztani az akut betegségből való felgyógyulásig (ha az adott személynek tünetei vannak), illetve az izoláció megszüntetéshez szükséges feltételek teljesüléséig. Jelenleg nincs meghatározott minimális időintervallum, amelynek el kell telnie a betegségtől az oltásig. Másfelől a jelenleg rendelkezésünkre álló bizonyítékok arra utalnak, hogy a 90 napon belüli újrafertőződés nem jellemző, tehát a diagnosztizált akut fertőzésben szenvedők a betegséget követő 90 napon belül, amennyiben igénylik, megkaphatják az oltást (2).

Forrás:

1.https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/943417/Information_for_healthcare_professionals.pdf

2. https://www.cdc.gov/vaccines/acip/meetings/downloads/slides-2020-12/slides-12-12/COVID-03-Mbaeyi.pdf?fbclid=IwAR3ROZVGgtyjsuIGUAcUVXJZeWd7xVnq6ODlTcLEaSpi1l0CxYYzd4f2pg4
Az oltás beadható mind tünetes, mind tünetmentes SARS-COV-2 fertőzésen átesett személyeknek. A Fázis 2. és 3. klinikai vizsgálatok arra utalnak, hogy az oltás ezen személyek számára is biztonságos és valószínűsíthetően hatásos. Nem javasolt virológiai vagy szerológiai tesztelés a fennálló vagy korábbi fertőződés igazolására annak eldöntéséhez, hogy az oltás beadható-e.

Forrás:

https://www.cdc.gov/vaccines/acip/meetings/downloads/slides-2020-12/slides-12-12/COVID-03-Mbaeyi.pdf?fbclid=IwAR3ROZVGgtyjsuIGUAcUVXJZeWd7xVnq6ODlTcLEaSpi1l0CxYYzd4f2pg4
Azon személyeknél, akik antikoaguláns terápiában részesülnek vagy olyan vérzési rendellenességgel élnek, amely az intramuszkuláris injekció alkalmazását ellenjavallottá tenné, nem részesülhetnek védőoltásban, kivéve, ha az oltásból származó egészségügyi előny egyértelműen meghaladja az oltás beadásának kockázatát.

Forrás: https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/943417/Information_for_healthcare_professionals.pdf
Terhesség Nincs vagy korlátozott adatok állnak rendelkezésre a COVID-19 mRNA Vaccine BNT162b2 alkalmazásáról. Nem állnak rendelkezésre befejezett állatkísérletes reproduktív toxicitási vizsgálatok. A COVID-19 mRNA Vaccine BNT162b2 alkalmazása terhességben nem ajánlott.

Termékeny életkorú nőknél a vakcina alkalmazása előtt a terhességet ki kell zárni. Ezen felül a termékeny életkorú nőknek azt kell tanácsolni, hogy a második dózis beadását követően legalább 2 hónapon át kerüljék a teherbeesést.

Szoptatás Nem ismert hogy a COVID-19 mRNA Vaccine BNT162b2 kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. Nem zárható ki az újszülött/csecsemő kockázata. A COVID-19 mRNA Vaccine BNT162b2 nem alkalmazható szoptatás alatt.

Termékenység Nem ismert, hogy a COVID-19 mRNA Vaccine BNT162b2 befolyásolja-e a termékenységet.

Forrás:

https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/943417/Information_for_healthcare_professionals.pdf
Várható volt-e hogy a vírus mutálódik?

Igen, ezt évek óta tudjuk a koronavírusokról. A koronavírusok kétféle módon képesek mutálódni. Az állati koronavírusok közül pl. a baromfiak fertőző bronchitisét okozó koronavírusnak több száz különböző variánsa van. A különféle szezonális humán koronavírusoknak is több különböző variánsa létezik,amelyekkel az egyén 6-12 hónapon belül újrafertőződhet.

Az új variánsok mindig virulensebbek?

Nem mindig, de pl. egy macskákat megbetegítő koronavírus egyetlen fertőzés során egyik gazdaszervezetből a másikba jutva új, virulensebb kórokozó kialakulását eredményezheti. Más koronavírusok úgy mutálódnak, hogy eközben virulenciájuk csökken. Ilyenek pl. a sertés koronavírusok.

Kell-e félnünk?

Elővigyázatosnak kell lennünk, és erőfeszítéseinket arra összpontosítanunk, hogy megértsük ennek a vírusnak a transzmisszióját, és ha szükséges, szabályozó intézkedéseket kell bevezetnünk a terjedés megelőzése érdekében. nincs bizonyítékunk arra, hogy ez ellen a vírus ellen nem véd a vakcina, vagy, hogy ez a vírus súlyosabb megbetegedéshez, nagyobb halálozási arányhoz vezet.

Miként fogja ezt a Public Health England (PHE), az Angol Népegészségügyi Intézet elemezni?

A PHE számára most a betegekből vett mintákban előforduló vírusgenom szekvenálása a legfontosabb feladat. Abból megtudható, hogy a vírus mennyire terjedt el a populációban; továbbá a vírus biológiájának megismerésére irányuló analízis, amelynek alapján megtudható például, hogy ez a vírus gyorsabban terjed-e, vagy csak ugyanúgy mint a többi törzs. Azt is ellenőrzik, hogy a nukleinsav alapú diagnosztika még mindig megfelelő-e, tekintve, hogy ezek többsége a tüske-fehérjét kódoló gént célozza.

Az új mutáns ellen is véd a vakcina?

Más koronavírusokról tudjuk, hogy apró változások a tüske-glikoproteinben (ami az oltóanyag célpontja) előidézhetik az oltóanyag hatástalanságát. Jelenleg nincs bizonyítékunk arra, hogy ez ellen a vírus ellen is véd-e a vakcina. Feltehetően úgy kell majd cselekednünk, mint a szezonális influenza elleni oltóanyaggal kapcsolatban, ahol ismétlő oltások szükségesek, amelyek időről-időre változnak.

Mennyire kell különbözniük a variánsoknak ahhoz, hogy az oltóanyag már ne legyen hatásos ellenük?

Ez attól függ, hogy hol történik a változás a tüskefehérjében. Ha a tüskefehérje ún. receptorkötő doménjén történik a változás, akkor az új variánsok ellen nem véd a jelenlegi oltóanyag. Ez jól megvilágítja, hogy miért multivalens a legtöbb állati koronavírus oltóanyag, azaz miért céloz több különféle vírus fehérjét.

Forrás:

Expert reaction to the new variant of SARS-CoV-2 (14. 12. 2020); Prof Julian Hiscox, Chair in Infection and Global Health, University of Liverpool. https://www.sciencemediacentre.org/expert-reaction-to-the-new-variant-of-sars-cov-2/?cli_action=1608494976.642
Eleve, már a koronavírus fertőzés és a Guillain-Barré szindróma (GSB) közötti kapcsolatot is vizsgálták, volt tanulmány, ahol emelkedett kockázatot találtak és volt, amelyik cáfolta a kettő közötti összefüggést. Ami az oltásokat illeti, ez a téma, amint a mellékelt link mutatja, az USA-ban is felmerült egy vezető illetékes (Dr. A. S. Fauci) egyik TV nyilatkozata kapcsán. A téma szakértői nyílt levelet is írtak Fauci doktornak, amelyben felrótták Neki, hogy helytelenül mondta azt, hogy a GSB-n átesett emberek ne oltassák magukat koronavírus vakcinával. Az amúgy is nagyon ritka GSB-t minimálisan megemelkedett mértékben egyes influenza vakcinák beadása után észlelték. Ezért az influenza vakcinák alkalmazási előírásaiban a múltban bekövetkezett GSB ellenjavallatként szerepel, bár van tanulmány, amelyik ezt vitatja. A koronavírus vakcinák esetében azonban ez nincs így, a GSB nem ellenjavallat, de természetesen a tapasztalatok még messze állnak attól, hogy a rendkívül ritka mellékhatásokat is észlelhessék. Azonban jelenlegi tudásunk alapján nem várható, hogy a koronavírus vakcinák fokozzák a GSB kockázatát.

Forrás:

https://www.gbs-cidp.org/covid-19-vaccines-and-the-gbscidp-community/
Adható, mellékelem az európai országokban élő betegeket összefogó SMA Europe COVID-19 kapcsán közreadott összeállítását. Az angliai SMA szervezet (SMA UK) aktívan szervezi, hogy tagjaihoz is eljusson a vakcina.

Forrás:

https://www.sma-europe.eu/our-advocacy/covid-19-and-sma/#Vaccine
A Comirnaty mRNS vakcina nem tartalmaz élő vírust, hanem egy messenger RNS alapú védőoltás. A biológiai terápiák, pl. rheumatoid arthritis esetében biztonságossági szempontból nem jelentenek ellenjavallatot. A vakcina klinikai hatásosságát csökkent immunműködésű betegek körében jelenleg vizsgálják.

További információ:

https://www.arthritis.org/health-wellness/about-arthritis/related-conditions/other-diseases/covid-19-faqs-medication-treatment-and-vaccines#:~:text=The%20American%20College%20of%20Rheumatology,vaccine.%E2%80%9D%20Those%20who%20have%20a
A daganatos betegek halálozási kockázata COVID-19 fertőzés esetén jóval magasabb, mint az átlagnépességé. Daganatos betegek körében ezidáig jelentős hatást mutató COVID-19 fertőzés elleni gyógyszer nem ismeretes (1).

Az Európában ezidáig egyedüliként engedélyetett Corminaty vakcinát (Pfizer/BioNTech) nem vizsgálták immunszupprimált betegekben (beleértve a dagataellenes kemoterápiát is), így sem biztonságossága, sem hatásossága nem ismert, de ez utóbbi alacsonyabb lehet, mint az átlagnépességben (2). A daganatos betegség általában nem képez ellenjavallatot az oltás szempontjából, de minden konkrét esetben konzultálni kell a kezelőorvossal.

További információ:

1. https://cancer.columbia.edu/effectiveness-covid-19-treatments-patients-cancer

2. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/comirnaty-product-information-approved-chmp-21-december-2020-pending-endorsement-european-commission_en.pdf
A klinikai vizsgálat eddigi eredményei szerint nem volt érdemi különbség a Pfizer/BioNTech vakcina hatásosságában a súlyos COVID-19 betegség fokozott kockázatának kitett személyeknél (pl. asztma, 30-as vagy nagyobb testtömeg index (BMI), krónikus tüdőbetegség, cukorbetegség, magas vérnyomás)

Forrás:

https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/comirnaty-product-information-approved-chmp-21-december-2020-pending-endorsement-european-commission_en.pdf
Az eddigi adatok alapján nincs bizonyíték arra, hogy az epilepsziás betegeknél a COVID-19 elleni vakcinák mellékhatásai fokozottak lennének. Ugyanakkor, mint más vakcinák esetében, itt sem zárható ki a láz, mint oltási szövődmény (mellékhatás), amely rövid időtartamra csökkentheti a görcsküszöböt. Vannak epilepsziás betegek, akiknél a láz fokozhatja a görcsök kockázatát. Ugyanakkor a koronavírus fertőzés önmagában is, jóval nagyobb gyakorisággal lázzal járhat. A vakcináció előtt az epilepsziás betegeknek konzultálniuk célszerű kezelőorvosukkal.

Forrás:

https://www.epilepsy.com/learn/covid-19-and-epilepsy/covid-19-vaccination
Pfizer/BioNTech vakcina hatóanyaga egy, a koronavírus tüskefehérjét kódoló, módosított messenger RNS (mRNS), amit apró zsírnemű szemcsékbe (lipid nanorészecskékbe) ágyaznak be. A lipidcsomagolás és a kémiai módosítás (úgynevezett 5’ sapka) azért sükséges, hogy az mRNS molekulát különféle sejten kívüli és belüli enzimek ne bontsák le nagyon gyorsan. A vakcina fejlesztése során csak állatokon (egereken és patkányokon) végeztek olyan vizsgálatokat, amikor az emberi felhasználásra engedélyezett vakcina lipidburok összetételébe ágyaztak be egy (könnyen vizsgálható) luciferáz-fehérje termeléséhez szükséges mRNS-t és ezt adták be az állatoknak izomba.

Egereknél az oltás helyén a luciferáz termelődése a maximumát 6 óra múlva érte el. Az első 72 óra során lassan csökkent; 6-9 nap múlva minimális mértékben volt kimutatható. A májban szintén 6 óra múlva mutatott maximumot, és 48 óra múlva már nem volt kimutatható.

Patkányoknál a vakcina hatóanyaga legnagyobb mértékben szintén a beadás helyén, illetve a májban volt kimutatható, de kismértékben a legtöbb szövetbe (ezen belül főként mellékvese, lép, petefészek) is bejutott. Magának az mRNS-nek a lebomlását nem vizsgálták.

Forrás:

https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/comirnaty-epar-public-assessment report_en.pdf
A jelenlegi ismeretek és az eddigi védőoltások sclerosis multiplex-ben szenvedőknél való alkalmazásának tapasztalatai alapján nem várható, hogy a koronavírus vakcina súlyosbítaná a betegség tüneteit, relapszust provokálna vagy gátolná a betegségmódosító terápiák (DMT-k) hatásosságát. Ezen felül nincs ok azt gondolnunk sem, hogy a koronavírus vakcina speciális kockázatokat jelentene a sclerosis multiplexes betegek számára, beleértve a gyógyszeres kezelés alatt állókat is.

Egyes betegségmódosító terápiák (okrelizumab, fingolimod, alemtuzumab és kladribin) csökkenthetik a vakcina hatásosságát, mert akadályozzák az immunrendszer megfelelő erejű válaszreakciójának kialakulását. Ezért, ha a fenti gyógyszereket először kezdenék alkalmazni, a terápia megkezdésének időpontját célszerű mérlegelni a COVID-19 elleni védőoltás beadásának szempontjából. Ezt a kezelőorvosnak egyénileg kell megtennie, a kontrét beteg állapotának ismeretében.

A hematopoietikus őssejt-transzplantáció (HSTC) szintén csökkentheti a vakcina hatáésosságát. Ugyanakkor az egyéb betegségmódosító gyógyszerek, köztük a glatiramer-acetát, a terflunomid, a dimetil fumarát, a béta-interferonok és a natalizumab az eddigi adatok alapján nem csökkenti a védőoltások hatásosságát.

Forrás:

https://www.mssociety.org.uk/what-we-do/news/ms-society-medical-advisers-release-consensus-statement covid-19-vaccines
A lupus betegek angliai egyesülete biztatja tagjait a vakcináció igénybevételére azon az általános alapon, hogy így elkerülhető egy potenciálisan komoly vagy kimondottan súlyos betegség és az eddigi klinikai adatok alapján a forgalomban lévő Pfizer/BioNTech vakcina biztonságos. Azonban, mivel nincsenek részletes, értékelhető adatok a különféle ritka betegségekben, így tudományos értelemben nem tehetők határozott kijelentések arról, hogy a biztonságosság az ő esetükben hogyan alakul.

Forrás:

https://www.lupusuk.org.uk/covid19-vaccination/
A Society for the Study of Celiac Disease (Társaság a Cöliákia Vizsgálatáért) állásfoglalása szerint a cöliákiás betegeknek éppúgy ajánlott a COVID-19 elleni oltás, mint az általános népességnek. Eleinte fennállt annak a gyanúja, hogy a cöliákia enyhén fokozott kockázatot jelent a súlyos koronavírus fertőzés kimenetel szempontjából, aminek alapjául korábbi, tüdőgyulladással és vírusfertőzésekkel kapcsolatos vizsgálatok szolgáltak, de az eddigi adatok azt mutatják, hogy a cöliákia nem tartozik a súlyos COVID-19 betegség kockázati tényezői közé.

Forrás:

https://www.theceliacsociety.org/sscd_news
Sem a Pfizer/BioNTech, sem a Moderna cég COVID-19 vakcinájának alkalmazási előírásában nem szerepel erről információ. Azonban az Amerikai Járványügyi Központ (CDC) szerint a COVID-19 vakcina beadása előtti és utáni 14 napon belül nem javasolt más oltások beadása. Ez egyébként olyan szempontból is fontos lehet, hogy máskülönben nehéz lenne megbízható adatokat gyűjteni az oltás esetleges mellékhatásairól.

Forrás:

https://www.cdc.gov/vaccines/covid-19/info-by-product/moderna/downloads/prep-and-admin summary.pdf
A legnagyobb mennyiségben előforduló vírusfehérje (antigén) az úgynevezett nukleokapszid (N) protein. Azonban ez ellen hiába termelődik antitest, ez nem akadályozza meg a vírusok bejutását a gazdasejtekbe. Ellenben a tüskefehérje felelős a vírusok sejtekbe jutásáért, így az ellene termelődő antitestek ez ellen nyújtanak védelmet. Az alábbi hivatkozás „Why does it work: Neutralizing Antibody Detection” fejezet mozgóábrája ezt mutatja.

Forrás:

https://quotientbd.com/covid-19
Igen. Egyik betegség sem ellenjavallata az oltásnak. Igaz ugyan, hogy jelenleg nem rendelkezünk Crohn betegben és colitis ulcerosában specifikus adatokkal, de ez minden olyan gyógyszerre is igaz, amelyet nem célzottan e betegségek kezelésére fejlesztettek ki A széles körben használt egyéb vakcinák esetében sem tapasztalták e betegségek fellángolását, súlyosbodását vagy gyógyszereivel való kölcsönhatásokat, és ilyen most sem várható.

Forrás:

https://www.crohnsandcolitis.org.uk/news/latest-coronavirus-vaccine-for-people-with-crohns-or colitis#:~:text=It%20is%20not%20recommended%20that,increased%20risk%20of%20side%20effects
A Pfizer/BioNTech vakcina Fázis 2/3 klinikai vizsgálata során azoknak az adatait vonták bele a hatásossági értékelésbe, akik a második oltást a 19-42 nappal kapták az első után. Ha ez így van, akkor a gyakorlatban sem lehet akadája a legfeljebb 42 nap múlva történő 2. dózisnak, végszükség esetén.

Forrás:

https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/comirnaty-epar-public-assessment report_en.pdf
Erre a kérdésre kétféle válasz adható: egy jogi és egy szakmai. A kettő között természetesen van kapcsolat (rossz kivételektől eltekintve), azonban mindig a jogi válasz a mérvadó.

A jogi válasz: amire a jogszabály nem ad felmentést, arra nincs felmentés, így az oltottaknak is kötelező a maszk hordása.

A szakmai válasz: a vakcinák hatásossága nem 100%-os, és vannak olyan alapbetegségek is (immunhiányos állapotok), amelyekben a védettség még alacsonyabb mértékű lehet. A Pfizer/BioNTech vakcinából két oltás szükséges 21 napos időközben. Az első oltás után is kialakul már kisebb mértékű védelem, de még a második oltás után is kell kb. egy hét ahhoz, hogy a védelem teljesen létrejöjjön. Ezért van az, hogy a klinikai vizsgálatban a megbetegedések arányát az oltás beadását követő 7 nap múlva kezdték el értékelni a hatásosság szempontjából. Mert ezt megelőzően bekövetkeztetett már olyan fertőzés, amely a vakcina beadása utáni néhány napban jelentkezik tünetekkel. Ezen felül vannak/lehetnek tünetmentes fertőzöttek is. Ily módon tehát nagyon zavaros, félreérthető és gyakorlatilag szabályozhatatlan helyzet alakulna ki, ha eltörölnék az oltás utáni kötelező maszkhordást. Lennének, akik már egy oltás után nem hordanák, vagy ha ki is várnák a két oltást, 7 napon belül levennék. És ezen felül még mindig ott a nem teljeskörű védelem kockázata. Az sem ismert, hogy a beoltott személyek valóban nem képesek-e terjeszteni a vírust. Végül, kiderülhet, hogy nem minden vírusvariáns ellen nyújt védelmet a vakcina. Egy azonban bizonyos: az eddigi klinikai vizsgálati adatok szerint a mostani vakcina kellő mértékű lakossági átoltottság mellett alkalmas a járvány letörésére.
Akut porfíria esetén figyelembe kell venni, hogy bármilyen fertőzés fokozhatja a roham kockázatát. Az angol Nemzeti Akut Porfíria Szolgálat (NAPS) ajánlása a COVID-19 vakcinációról: „Nincs bizonyíték arra, hogy bármilyen vakcina specifikus problémákat okozna akut porfíriás betegekben. Ezért azt ajánljuk, hogy az akut porfiriás betegek oltassák be magukat COVID-19 ellen a nemzeti irányelveknek és gyakorlatnak megfelelően.”

Forrás:

http://www.porphyria.org.uk/coronavirus-covid-19-advice/
A Nemzetközi Psoriasis Tanács (International Psoriasis Council) azt ajánlja, hogy minden olyan pszoriázisos beteg, beleértve az immunoszuppresszív/immunmoduláns kezeléseket kapókat is, részesüljön COVID-19 elleni védőoltásban, akinél nem áll fenn az oltás ellenjavallata. A döntést a kezelőorvossal együtt kell meghozni. A vakcina nem tartalmaz élő vírust és nincs bizonyíték arra, hogy az oltás súlyosbítaná/provokálná a pszoriázis tüneteit. Mindazonáltal részletes adatok nem állnak még rendelkezésre erről a betegcsoportról (sem).

Forrás:

https://www.psoriasiscouncil.org/blog/IPC-Statement-on-SARS-CoV-2-Vaccines-and-Psoriasis.htm
Ismétlődő kérdések, ezért közreadom a Brit Hematológiai Társaság (British Society of Haematology) ajánlásait:

• A warfarinnal standard intenzitású antikoaguláns kezelést kapó betegek (INR célérték: 2,0-3,0) kaphatnak intramuscularis injekciókat mindaddig, amíg az INR 3,0 alatti. Nincs szükség az INR újbóli ellenőrzésére csak a vakcináció miatt.

• A direkt orális antikoagulánsokkal (DOA – apixaban, dabigatran, edoxaban és rivaroxaban) kezelt betegeknél a gyógyszer dózisát a vakcináció napján el lehet tolni az intramuscularis injekció beadása utánra, de nincs szükség egyetlen dózis kihagyására sem.

• Az egy hatóanyaggal (pl. acetilszalicilsav, klopidogrel) végzett vérlemezkegátló kezelés folytatható bármilyen módosítás nélkül.

• A nagyobb intenzitású antitrombotikus kezelés (pl. warfarin 3 feletti INR célértékkel vagy duális antiotrombotikus gyógyszerek) esetén a betegeknél egyéni mérlegelés szükséges.

• A vérzési kockázat csökkenthető az injekció beadását követően a beadás helyére gyakorolt legalább 5 perces erős nyomással.

• A teljes dózisú heparin vagy fondaparinux injekciókkal kezelt betegek is megkaphatják a vakcinát. A napi dózist el lehet tolni az injekció beadása utáni időpontra, de nincs szükség egyetlen dózis kihagyására sem. Ha a védőoltásra jelentkező személy kórtörténetében allergiás reakció szerepel, az oltás előtt orvosi konzultáció szükséges.

Megjegyzés: a Pfizer/BioNTech vakcina alkalmazási előírásában ez szerepel: A vakcina nem alkalmazható véralvadásgátló kezelésben részsesülőknél vagy olyan személyeknél, akiknél ellenjavallott az intramuscularis vakcinák beadása, kivéve, ha a potenciális előnyök egyértelműen túlszárnyalják az alkalmazás kockázatát.

Forrás:

https://www.anticoagulationuk.org/news/2020-12-17-covid-19-vaccine-and-anticoagulants
A Brit Pajzsmirigy Alapítvágy (British Thyroid Foundation) álláspontja szerint a pajzsmirigy betegségben szenvedőknél más vakcinákhoz hasonlóan a COVID-19 vakcina esetében sem áll fenn specifikus ellenjavallat, így a védőoltás javasolt. Mivel különböző pajzsmirigy-rendellenességek nem ritkák, az eddig oltásban részesültek között is lehetnek ilyen betegek, bár a Pfizer/BiNTech vakcina eddig publikált dokumentumai ezt a betegcsoportot nem említik. Emellett a pajzsmirigy-betegség nem jelent fokozott kockázatot sem a COVID-19 betegségben való fertőzés szempontjából, így ez a betegcsoport Angliában nem kiemelt kockázati csoport a vakcináció logisztikájában.

Forrás:

https://www.btf-thyroid.org/covid-19-and-vaccines
Igen. A részleteket illetően lásd lentebb az EULAR 2020. decemberi 22-i állásfoglalását a SARS CoV-2 vakcinációról:

Ez a dokumentum a jelenleg rendelkezésre álló ismereteken alapul. Az EULAR tisztában van azzal, hogy jelenleg még nem állnak rendelkezésre konkrét adatok az újonnan megjelenő COVID-19 elleni vakcinák teljesítményéről reumatológiai kórképekben szenvedő illetve az immunrendszert befolyásoló gyógyszerekkel kezelt betegekben. A következő hónapokban arra számítunk, hogy még több releváns információ kerül napvilágra. Amikor Ön elolvassa ezt az állásfoglalást, kérjük, vegye figyelembe, hogy ezt a szöveget minden alkalommal frissíteni kell, amikor új információ válik elérhetővé.

A nemzeti oltási programokban általában többféle vakcinát használnak. Minden olyan vakcina, amelyet a COVID-19 megelőzésére fejlesztenek, nem élő vakcinák. Ezek nem okozhatnak Önnél vírusos betegséget, nem viszik át Önre fertőzést és nem változtatják meg az Ön genetikai állományát sem. Ezek a vakcinák biztonságosan alkalmazhatók reumatológiai betegeknél és olyanoknál is, akik az immunrendszert befolyásoló gyógyszereket kapnak. Bizonyított, hogy más, nem élő vakcinák is jól működnek immunszupprimált betegekben. Még egyértelműbben fogalmazva: semmi okunk arra, hogy ezeket a vakcinákat megvonjuk a reumatológiai, különösen az immunrendszert befolyásoló gyógyszerekkel kezelt betegektől.

Az EU-ban a következő SARS-CoV-2 vakcinák vannak a fejlesztés előrehaladott fázisában: mRNS (hírvivő RNS) vakcinák (pl. a Pfizer/BioNTech és a Moderna vakcinái), adjuváns fehérje vakcinák (pl. Novavax vakcina) és nem osztódó vektor vakcinák (pl. Astra-Zeneca és Janssen vakcinák).

A védőoltást lehetőleg akkor kell alkalmazni, amikor a reumatológiai betegség nyugalmi fázisban van. Előre tervezett immunszuppresszív kezelés előtt javasolt oltani, ha ez megvalósítható. De természetesen ez nem mindig lehetséges. Az oltás akkor a leghatékonyabb, ha az immunszuppresszió mértéke alacsony. Ezzel együtt az alapbetegség fellángolásának kockázata reális, ezért nem ajánlott csökkenteni a gyógyszeres kezelést. Természetesen bizonyos esetekben kezelőorvosa a fentiektől eltérő döntéseket is hozhat az Ön állapota és/vagy az alkalmazott immungátló gyógyszerek alapján. Amennyiben kétség merül fel, forduljon reumatológusához. A SARS-CoV-2 védőoltástól függetlenül reumatológiai illetve az immunrendszert befolyásoló gyógyszerekkel kezelt betegeknél nagyon ajánlott a Pneumococcus és Influenza elleni oltás is.

A betegek gyakran feltett kérdései:

• Beoltassam magam a SARS-CoV-2 fertőzés ellen? Mindenkinek javasolt a védőoltás a COVID- 19 ellen.

• Sürgős, hogy beoltassam magam? Az egyes országoknak teljesen más szabályaik vannak. Sok ország jelenleg ebben a pillanatban az időseket, egészségügyi dolgozókat, valamint az idősotthonok lakóit és személyzetét helyezik a lista élére.

• Melyik számomra a legjobb vakcina? Jelenleg még túl korai lenne erről nyilatkozni; általánosságban bármelyik vakcinával jobb oltani, mint egyáltalán nem oltani.

• Átestem a COVID-19 betegségen és meggyógyultam, szükséges-e oltást kapnom? Jelenleg erre nézve nincs adatunk, de a COVID-19 utáni oltás biztonságosnak tekinthető, és potenciálisan védelmet nyújt a további fertőzés ellen.

• Kaphatok-e oltást, ha reuma-elleni vagy immungátló gyógyszereket szedek? Igen, kaphat. Talán az egyetlen kivétel a rituximab. Amennyiben Ön ezt a szert kapja, forduljon kezelőorvosához.

• Zavarják-e az oltások az antireumatikus gyógyszeres kezelésemet? Nem.

• Kivel konzultáljak az oltás előtt: a háziorvosommal vagy reumatológusommal? Ha az alapbetegségével összefüggő konkrét kérdése van, akkor a reumatológushoz forduljon.

• Milyen adatok szükségesek a helyes döntéshez? Az alapbetegség-aktivitás, a gyógyszeres kezelés és az esetleges társbetegségek ismerete.

• Mi a helyzet a vakcinák mellékhatásaival? Jelenleg még nehéz konkrét választ adni, de a fent említett, részletesen vizsgált vakcinák rendkívül biztonságosak, mellékhatásaik összevethetők az influenza elleni oltásokkal.

• Mit tegyek a reumatológiai alapbetegségem fellángolása esetén? Forduljon reumatológusához.

• Ha súlyos mellékhatások jelentkeznek? Ez nem valószínű, de forduljon a reumatológushoz.

• Aktiválhatja az oltás a reumatológiai betegségemet? Ez nem valószínű, de erre nézve még nincs elég tapasztalatunk.

• Szükségem lesz-e a COVID-19 védőoltásra évente, mint más oltások, például influenza esetén? Valószínűleg igen.

• Mi a helyzet a hosszú távú mellékhatásokkal? Ma még erre nem tudunk határozott választ adni, de eddig a tesztelt vakcinák rendkívül biztonságosak.

• Jobban ki vagyok téve a COVID-19 betegség kockázatának, mint mások? Nem, nincs bizonyíték arra, hogy a reumatológiai betegségekben szenvedő betegeknél magasabb lenne a vírusos betegség kialakulásának kockázata.

• Fenyeget az, hogy bennem a COVID-19 súlyosabb formája alakul ki? Nem magától a reumatológiai alapbetegségtől, de mint mindenkiben, akiben súlyos belső szervi károsodás (például veseelégtelenség, súlyos légzési elégtelenség) alakul ki, a kockázat magasabb lehet.

• A reumatológiai gyógyszereim növelik-e a súlyosabb COVID-19 betegség kockázatát? A reumatológiai kórképekben alkalmazott gyógyszerek többsége mellett nem észleltek súlyosabb vírusfertőzést. Eddig az egyetlen olyan kezelés, amelyről kimutatták, hogy a COVID- 19 súlyosabb formáival jár, a napi 10mg-nál több kortikoszteroid tartós szedése vagy a rituximab kezelés.

A COVID-19 súlyos kimenetele (kórházi kezelés, intenzív osztályra kerülés, mestreséges lélegeztetés, intubáció, halálos kimenetel) szempontjából fokozott kockázatú felnőtt betegcsoportok:

- Rákbetegség

- Krónikus vesebetegség

- COPD (krónikus obstruktív tüdőbetegség)

- Szívbetegségek, pl. szívelégtelenség, koszorúér betegség vagy szívizombántalmak

- Csökkent immunműködés szervátültetetteknél

- Elhízás (testtömeg index (BMI) legalább 30, de kevesebb, mint 40 kg/m2)

- Súlyos mértékű elhízás (testtömeg index (BMI) nagyobb, mint 40 kg/m2)

- Várandósság

- Sarlósejtes anémia

- Dohányzás

- 2. típusú cukorbetegség

Az alábbi felnőtt betegcsoportok LEHETNEK a súlyos COVID-19 fertőzés kockázatának kitéve:

- Közepes és súlyos asztma

- agyérbetegségek

- cisztás fibrózis (mukoviszcidózis)

- Magas vérnyomás

- Immunhiányos állapotok csontvelő transzplantáció után, immunhiánnyal járó betegségek, HIV, kortikoszteroid és egyéb, az immunrendszer működését elnyomó gyógyszerek használata

- Idegrendszeri (neurológiai) kórképek, pl. demencia (elbutulás)

- Májbetegség

- Túlsúlyosság (tesstömegindex (BMI): 25 kg/m2feletti, de 30 kg/m2alatti)

- Tüdőfibrózis (károsodott, illetve heges tüdőszövet)

- Thalassemia (egy vérbetegség)

- 1. típusú cukorbetegség

Forrás:

https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/need-extra-precautions/people-with-medical conditions.html
Igen, lehet, azaz önmagában nem kizáró ok. Az övsömörért (herpes zoster) a bárányhimlőt okozó varicella zoster nevű herpeszvírus a felelős, amely különböző okokból és leginkább idősebb korban aktiválódhat. Leírtak olyan eseteket, amikor az övsömör megjelenése összefüggésben állt a tünetmentes (látens) koronavírus fertőzéssel (1), illetve övsömör jelentkezhet a COVID-19 betegség szövődményeként is (2). Vajon a koronavírus vakcina fokozza-e az övsömör megjelenését/kiújulását? Erről nincs adat. Azonban az USA-ban pl. a 60 éve felettiek esetében az övsömör előfordulási gyakorisága évente kb. 1 eset/100 személy (3). Ha a koronavírus elleni oltás ezt jelentősen növelné, az vélhetően már mostanra is kiderült volna. Ellenkezőleg, érdekes lesz majd azt megnézni, ha már lesznek adatok, hogy mennyi övsömört (és más bőrgyógyászati szövődményt) „spórolhat” meg a COVID-19 elleni védőoltás.

Forrás:

1. Elsaie ML, Youssef EA, Nada HA. Herpes zoster might be an indicator for latent COVID 19 infection. Dermatol Ther. 2020 Jul;33(4):e13666. doi: 10.1111/dth.13666. Epub 2020 Jun 11. PMID: 32447801; PMCID: PMC7267085.

2. Tartari F, Spadotto A, Zengarini C, et al. Herpes zoster in COVID-19-positive patients. Int J Dermatol. 2020 Aug;59(8):1028-1029. doi: 10.1111/ijd.15001.

3. https://www.cdc.gov/shingles/hcp/clinical overview.html#:~:text=An%20estimated%20one%20million%20cases,per%20100%20U.S.%20population% 20annually
Jelenleg még nem tudjuk, de terveznek ilyen vizsgálatokat. A legtöbb vírusbetegségtől védő vakcina csökkenti annak az esélyét, hogy a beoltottak terjesszék a vírust (elegánsan mondva csökkentik a posztvakcinációs infektivitás kockázatát). Ilyen pl. az influenza elleni védőoltás is. Azonban különbség van a tünetekkel járó fertőzés (a klinikai betegség) és általában „A” fertőzés megelőzése között. Ez utóbbi a sterilizáló immunitás.

Az alábbi ábra szemlélteti ezt nagyon egyszerűen. Megadtam az angol kifejezések magyar fordítását (l. lejjebb). A lényeg: egy vakcina képes lehet valamely betegség súlyosságát csökkenteni (pl. rotavírus elleni vakcina), vagy képes lehet arra, hogy ne is jelenjenek meg tünetek (tünetmentesség), illetve arra, hogy egyáltalán ne legyenek képesek megtelepedni újra a vírusok a szervezetben, ameddig a védettség tart. Jelenleg a kérdés az, hogy ez a sterilizáló immunitás (amely amúgy nem gyakori) jellemző-e a COVID-19 vakcinára? A válasznak alapvető jelentősége van a járványügyi intézkedésekre. Ha nem biztosít ilyen tökéletes védelmet esetleg a COVID-19 vakcináció, az nem érinti azt, hogy elemi fontosságú lehet kellő átoltottságnál a járvány visszaszorításában. Kisszótár: Disease: betegség; severe: súlyos; infection: fertőzés; mild disease: enyhe betegség; asymptomatic infection: tünetmentes fertőzés; protective immunity: védelmet nyújtó immunitás; immunity to severe disease: súlyos betegség elleni immunitás; immunity to any disease: bármilyen súlyosságú betegség elleni immunitás; sterilizing immunity: sterilizáló immunitás.

Források:

1) https://www.fda.gov/emergency-preparedness-and-response/mcm-legal-regulatory-and-policy-framework/pfizer-biontech-covid-19-vaccine-frequently-asked-questions

2) https://theconversation.com/coronavirus-few-vaccines-prevent-infection-heres-why-thats-not-a-problem-152204
A University of Miami Miller School of Medicine kutatói, élükön Ranjuh Ramasamy-val jelenleg szerveznek vizsggálatot annak tisztázására, hogy van-e az mRNS alapú COVID-19 elleni vakcináknak ilyen hatása. Ez egyébként a hatásmechanizmusból nem következik, de a kutatók filozófia helyett példamutatóan tényekkel szeretnének foglalkozni. A vizsgálatban 18-50 év közötti férfiak vennének részt, akiknél a COVID-19 oltás szempontjából (előtte, majd 3 és 6 hónappal az oltások után) értékelnék a spermiumok termelődését és minőségét.

A témaválasztás nem véletlen, mert ez a kutatócsoport publikált egy tanulmányt, ami a World Journal of Men’s Health szaklap 2021 januári számában olvasható arról, hogy milyen kóros elváltozásokat okozhat a herékben a COVID-19 betegség. A vírus sejtekbe jutását lehetővé tévő ACE-2 sejtfelszíni receptor a herékben is jelentős mértékben megtalálható. Hat olyan elhunyt férfit vizsgáltak, akik átestek fertőzésen és közülük három esetében a spermium-termelődés (spermatogenezis) károsodott volt. Egyiküknél kimutatták a herében a koronavírus jelenlétét is (interstitialis makrofág és leucocyta inflitráció mellett), amit egy here biopszián átesett, élő, szerokonvertált betegnél is észleltek. Összefüggést figyeltek meg az ACE-2 receptor szintje és a spermiumok kézdődésének károsodása között. Ezek csak kezdeti eredmények, azonban a koronavírus képes lehet bejutni a herébe és ott esetleg gyulladást okozni. Értelemszerűen ez kérdést vet fel a termékenység potenciális károsodásával kapcsolatban is.

A mellékelt ábrán baloldalt egy élő, szerokonvertált beteg, a jobb oldalon egy COVID-19-ben elhunyt beteg heréjében kimutatott SARS-CoV-2 vírus.

Forrás:

Achua JK, Chu KY, Ibrahim E, Khodamoradi K, et al. Histopathology and Ultrastructural Findings of Fatal COVID-19 Infections on Testis. World J Mens Health. 2021 Jan;39(1):65-74. https://wjmh.org/pdf/10.5534/wjmh.200170
Ez nagyon jó kérdés, amivel több korábbi (nem COVID-19) vizsgálat foglalkozott. Picit közelebből, várható-e, hogy az egyszerű fájdalom- és lázcsillapítók (NSAID-k = nemszteroid gyulladáscsökkentők) csökkentenék az oltások hatásosságát? Megfigyeléses (obszervációs) vizsgálatok szerint az oltás időpontjában alkalmazott ilyen szerek nem befolyásolták az antitest választ. Azonban néhány randomizált klinikai vizsgálat kimutatta azt, hogy csökkent az antitest válasz, de ennek klinikai (azaz tényleges) jelentősége nem ismert. Csak új antigénnel történő alap (primer) oltást követően észleltek ilyesmit, de a későbbi emlékeztető (booster) oltásoknál már nem. A mechanizmus nem ismert, de nem feltétlenül magyarázható teljesen az ún. COX-enzim gátlás talaján.

Forrás:

Saleh E, Moody MA, Walter EB. Effect of antipyretic analgesics on immune responses to vaccination. Hum Vaccin Immunother. 2016 Sep;12(9):2391-402. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5027726/pdf/khvi-12-09-1183077.pdf
Igen, sőt, a JAMA Psychiatry szaklapban tavaly december 15-én megjelent cikkben a súlyos pszichiátriai betegségben szenvedőket prioritásként javasolják kezelni az oltási kampányokban. Az ilyen betegségekben szenvedőknél a COVID-19 súlyos kimenetelének (kórházba kerülés, halálos kimenetel) nagyobb a kockázata. Ennek több oka lehetséges, beleértve a szedett gyógyszereket, a rosszabb általános egészségi állapotot, fizikális társdbetegségeket, az egészségügyi szolgáltatásokhoz való rosszabb hozzáférét, valamint környezeti-életmódbeli tényezőket, mint a rosszabb életkörülmények, dohányzás, elhízás. Az eddigi vakcinációs kampányok tanulsága szerint e betegek az átlagnépességnél alacsonyabb arányban részesülnek védőoltásokban.

Forrás:

Warren N, Kisely S, Siskind D. Maximizing the Uptake of a COVID-19 Vaccine in People With Severe Mental Illness: A Public Health Priority. JAMA Psychiatry. 2020 Dec 15. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2020.4396. https://jamanetwork.com/journals/jamapsychiatry/fullarticle/2774106
Az eddigi két ilyen engedélyezett vakcina az orosz Sputnik V és az AstraZeneca/Oxford vakcina. Az adenovírusokat jó vektornak (hordozónak) tekintik, mert stabilak. A szervezetbe injektálva csekély a valószínűsége annak, hogy genetikai változáson mennek keresztül. Emellett kutatásuk régi és rögös múltra tekint vissza.

Az orosz vakcina emberi, míg az AstraZeneca csimpánz adenovírust használ arra, hogy bejuttassa a szervezetbe a koronavírus tüskefehérjét kódoló örökítőanyag-szakaszt. A csimpánz adenovírus azért jó választás, mert nagyon kicsi a valószínűsége annak, hogy emberekben ellenanyagok legyenek vele szemben (azaz fennálljon a korábban kialakult vektor-immunitás). Ez azért fontos, mert ha a vírus vektor ellen immunis valaki, akkor a vakcina hatásossága kérdéses lehet a COVID-19 fertőzés megelőzésében.

Ami az AstraZeneca vakcinát illeti, esetleg hasonló jelenség állhat azon megfigyelés mögött, amit a Fázis 3 klinikai vizsgálat egyik ágában tettek, amikor a résztvevők egy kisebb csoportját a szokásos adag felével oltották, majd az emlékeztető oltást végezték el teljes adaggal (1). Ezeknél a személyeknél jóval jelentősebb immunvédelem alakult ki, egyik lehetséges magyarázat szerint azért, mert az első, féladag hatására kevesebb adenovírus elleni ellenanyag termelődött, vagyis hatékonyabb tudott maradni az emlékeztető oltás. Egy korábbi Fázis ½ vizsgálat azonban egyértelműen azt mutatta, hogy az emlékeztető oltás hatásos (2).

Ez a problematika az oka annak is, hogy az AstraZeneca és az orosz Sputnik V vakcina gártója együttműködést tervez, azaz olyan vizsgálatot, amelyben a résztvevőket vegyes oltási sorral fogják oltani.

Hivatkozások:

1. Voysey M, Clemens SAC, Madhi SA, et al; Oxford COVID Vaccine Trial Group. Safety and efficacy of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine (AZD1222) against SARS-CoV-2: an interim analysis of four randomised controlled trials in Brazil, South Africa, and the UK. Lancet. 2020 Dec 8:S0140-6736(20)32661-1. doi: 10.1016/S0140-6736(20)32661-1.

2. Folegatti PM, Ewer KJ, Aley PK et al; Oxford COVID Vaccine Trial Group. Safety and immunogenicity of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine against SARS-CoV-2: a preliminary report of a phase 1/2, single-blind, randomised controlled trial. Lancet. 2020 Aug 15;396(10249):467-478. doi: 10.1016/S0140-6736(20)31604-4. Erratum in: Lancet. 2020 Aug 15;396(10249):466. Erratum in: Lancet. 2020 Dec 12;396(10266):1884.
A lépeltávolított vagy lépműködési zavarral élők számára ajánlott a COVID-19 elleni védőoltás, 14 nappal más oltások előtt/után.

A Brit Hematológiai Társaság állásfoglalása a lépeltávolított vagy lépműködési zavarral élők számára a COVID-19 kapcsán:

Az irányelvek ajánlása szerint a lépeltávolított (aszpleniás) betegeket az alapbetegségtől függetlenül be kell oltani bizonyos vakcinákkal: pneumococcus poliszacharid és konjugált, Hib konjugált és meningococcus, továbbá hosszútávú profilaktikus antimikrobás terápiát kell alkalmazni szükség szerint. A teljes vagy részleges léphiányos pacienseknek az influenza elleni oltást is javasolni kell az influenzával szövődő másodlagos bakteriális fertőzések fokozott kockázata miatt.

Minden paciens számára ajánlott:

- védőoltásaik beadása

- ha szedik, a profilaktikus antibiotikum-kezelésük folytatása.

- minden betegnek értesítnie kell kezelőorvosát, ha belázasodott, amit ki kell vizsgálni bakteriális vagy vírusos eredetre.

Részletek a hivatkozott dokumentumban.

Hivatkozás:

https://b-s-h.org.uk/media/18292/covid19-bsh-guidance-on-splenectomy-v2-final-6-may2020_.pdf
A COVID-19 elleni vakcinát izomba adják. A mozgás/sport és a COVID-19 vakcina hatásosságáról és/vagy mellékhatás kockázatáról jelenleg nincs adat. Azonban vegyünk egy másik izomba adott vakcinát, az influenza elleni védőoltást. Egy vizsgálatban 23 idős (73,4±6,6 éves) nővel és férfival végeztettek 45 perces, közepes intenzitású izomerősítő (rezisztencia) edzést, majd ezt követően azonnal egy teljes adag Vaxigrip oltást kaptak. Volt egy 24 fős összehasonlító csoport is, akik csak üldögéltek. Azt derült ki, hogy kevesebb oltás utáni reakció (fájdalom, bőrpír vagy duzzanat az oltás helyén) jelentkezett azoknál, akiket átmozgattak előtte, viszont ez az egyszeri sportnap nem befolyásolta sem az ellenanyagszintet, sem a következő 6 hónapban megfigyelt influenzaszerű tünetek előfordulását (1).

Csakhogy, a tartós, közepes intenzitású mozgás, vagyis a pl. heti háromszori vagy gyakoribb 30-45 perces gyorsabb tempójú gyaloglás a különféle típusú vizsgálatok szerint a legfontosabb kockázati csoport, az idősek esetében javíthatja az influenza és a pneumococcus vakcinákra adott immunválaszt (2, 3). A legutóbbi, 2020-as nagylélegzetű összefoglaló munkát részben kínai szerzők írták 13 randomizált tanulmány feldolgozásával (3), így hozzátették, hogy az ázsiai harcművészetek gyakorlása is jótékony hatású. Talán nem valószínű, hogy nálunk pont ennek hatására nőne a fehéröves, ősz hajú karatésok száma, de a tempós, rendszeres séta és egyéb közepes intenzitású mozgás javíthatja az általános erőnlétet, csökkentheti az infuenzaszerű megbetegedések kockázatát és javíthatja a COVID-19 kockázati tényezőit is (pl. elhízás, 2. típusú cukorbetegség) és esetleg még a vakcinákra adott immunválaszt is fokozhatja.

Források:

1. Bohn-Goldbaum, E., Pascoe, A., et al. (2020). Acute exercise decreases vaccine reactions following influenza vaccination among older adults. Brain, Behavior, & Immunity - Health, 1, 100009. doi:10.1016/j.bbih.2019.100009

2. Pascoe AR, Fiatarone Singh MA, Edwards KM. The effects of exercise on vaccination responses: a review of chronic and acute exercise interventions in humans. Brain Behav Immun. 2014 Jul;39:33-41. doi: 10.1016/j.bbi.2013.10.003.

3. Song, Y., Ren, F., Sun, D., et al. (2020). Benefits of Exercise on Influenza or Pneumonia in Older Adults: A Systematic Review. International Journal of Environmental Research and Public Health, 17(8), 2655. doi:10.3390/ijerph17082655
Többen kérdeztétek, volt, aki leleplezni vélte a gonosz gyógyszercégek és a háttérhatalom sötét üzelmeit a felnőttekkel folytatott emberkísérletekben, mert hát mi más most a cél, mint az emberiség elpusztítása, előtte meg kifosztása? De nézzük meg ezt a kérdést józanul. Annál is inkább, mert sokan, akik féltik a gyermeküket, pl. antibiotikumokkal, lázcsillapítókkal tömik akkor, amikor ez nemcsak értelmetlen, de káros is lehet és a gyermek gyógyszerelésének fő célja nem ritkán nem más, mint a szülő megnyugtatása, de ugyanakkor félelemből rossz érzésekkel oltatnánk be olyan betegségek ellen, amelyek valóban veszélyesek. Tehát: a modern orvoslás-gyógyszerészet sokáig nem fektetett kellő hangsúlyt a gyermekek gyógyszeres kezelésének sajátságaira. Ebben nagy szerepe van annak, hogy gyermekeken gyógyszerkísérleteket végezni etikailag problémás lehet. Ha viszont emiatt nem lesznek célzott adataink, akkor pedig az lesz a probléma és ezzel veszélyeztetjük a gyermekek gyógyulását. Konkrétan az Európai Unióban 2007 óta kötelező az úgynevezett Paediatric Regulation (Gyermekgyógyászai Rendelet, bürokratikus nyelven az Európai Parlament 1901/2006-os és az ezt módosító 1902/2006-os rendelete). Az Európai Gyógyszerügynökségnek pedig van egy külön Gyermekgyógyászati Bizottsága (Paediatric Committe avagy PEDCO). A témakör részleteiről itt lehet tovább olvasni:

https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/overview/paediatric-medicines/paediatric-regulation Tehát, mint egyre inkább minden, az újabb gyógyszerek – köztük a vakcinák - gyermekgyógyászati engedélyezésének szabályozása is részletes követelmények, irányelvek szerint zajlik.Így az új originális gyógyszerek esetében kötelező a Gyermekgyógyászati Fejlesztési Terv (Paediatric Investigation Plan avagy PIP) vagy pl. az ettől való mentesség kérelmezése (hiszen vannak olyan betegségek, amelyek gyermekeket nem érintenek, mint pl. a férfiak merevedési zavara).

Ami konkrétan a COVID-19 vakcinákat illeti, ezekre is kötelező a Gyermekgyógyászati Fejlesztési Terv beadása és hatósági jóváhagyást követő teljesítése. Mindezt ráadásul az amerikai gyógyszerhatósággal (FDA) egyeztetett alapelvek szerint. Nem lehetséges csak úgy, tudományosan értékelhető adatok nélkül javallatot és adagolást engedélyeztetni gyermekek bármely korcsoportjára 0-17 éves korig. Azonban annak érdekében, hogy a vakcinák minél hamarabb forgalomba kerülhessenek, az EMA engedélyezte azt, hogy ezek a tervek a felnőtt forgalomba hozatal után kerüljenek benyújtásra és értékelésre, de a cégeknek ez esetben az EMA honlapon látható szándéknyilatkozatot kell benyújtaniuk (lásd https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/overview/paediatric-medicines/paediatric-regulation). A COVID-19 vakcinák Gyermekgyógyászati Fejlesztési Terveit az EMA gyorsított eljárásban értékeli. A Pfizer/BioNTech vakcina Gyermekgyógyászati Fejlesztési Tervében pl. 4 klinikai vizsgálat szerepel, amelyeket végre kell hajtani a gyermekkori javallat megadása előtt. Akit érdekelnek a vakcinák Gyermekgyógyászati Értékelési Tervei (PIP), ezekről itt olvashat:

Pfizer/BioNTech: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/paediatric-investigation-plans/emea-002861-pip02-20

Moderna: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/paediatric-investigation-plans/emea-002893-pip01-20

Janssen-Cilag (engedélyezés alatt):

https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/paediatric-investigation-plans/emea-002862-pip01-20
Hogy a végén kezdjük: nem igazán. Ez olyan „pótvégpont” (avagy „surrogate endpoint”) klinikai értelemben, amelynak a valós fertőzési kockázattal (kemény végpont avagy „hard endpoint”) fennálló viszonyát nem ismerjük.

De az elejére ugorva: általában gond magyar döntéshozókkal, hogy pl. az angolszászokkal szemben nem igazán nagy a hajlandóság tájékoztatást adni a döntések tudományos vagy bármilyen hátteréről.

A jelenlegi hivatalos álláspont szerint az átvészelt fertőzés után 6 hónap múlva oltanak, de volt már szó 3 hónapról is és az amerikai Gyógyszerhatóság álláspontja szerint nincs szakmai indok a várakozási időre, külön tesztelni sem kell az oltás előtt, de mivel a betegség utáni 90 napon belül minimális az esély az újrafertőződésre, így ennyivel opcionálisan halasztható azt oltás.

Csakhogy, tavaly november 19-én jelent meg egy angliai tanulmány, amely szerint a fertőzés után 6 hónapig nagyon alacsony az újrafertőződés kockázata. Ebben a vizsgálatban 12.219 egészségügyi dolgozó vett részt (szeropozitív és szeronegatív), akiknél PCR módszerrel nézték a SARS-CoV-2 szeropozitivitást. A kiindulási antitest státszt anti-spike és anti-nukleokapszid IgG mérésekkel határozták meg. A követési idő 30 hét volt (1).

A résztvevők között 11.052 személynél volt a kiindulási teszt negatív és 1246 esetben pozitv. A szeronegatív résztvevők közül 89 esetben figyeltek meg PCR-ral igazolt tünetes fertőzést (0,46 eset/10.000 kockázati nap), míg az anti-spike antgitestekkel rendelkezők között ilyen nem fordult elő.

Ezen felül 76 olyan személynél mutattak ki PCR-ral tünetmentes fertőzést, akik anti-spike IgG szeronegatívak voltak (0,40/10.000 kockázati nap), szemben 3 szeropozitív résztvevővel (0,21/10.000 kockázati nap).

Összességében a PCR-ral igazolt tünetes és tünetmentes fertőzöttek aránya a kiinduláskor PCR pozitívak között alacsonyabb volt (korrigált esélyhányados: 0,24 (95%CI 0,08-0,76, p=0,015). A ráta arányok hasonlóak voltak a kiindulási státusz anti-nukleokapszid IgG-vel egyedül, illetve anti-spike IgG-vel való kombinált értékelése esetében is (1).

Egy korábbi (november 4-én publikált) vizsgálatban egyébként azt tapasztalták, hogy 452 szeropozitív egészségügyi dolgozónál az anti-nukleokapszid IgG titerek kb. felére csökkentek 85 nap elmúltával. Az értékek gyorsabban csökkentek fiatalabb felnőtteknél és tünetmentes fertőzést követően (2).

Hivatkozások:

1. Lumney, Sh. F.; O’Donnel, D.; Stoesser, N. et al. Antibodies to SARS-CoV-2 are associated with protection against reinfection. medRxiv 2020.11.18.20234369; doi: https://doi.org/10.1101/2020.11.18.20234369

2. Lumney Sh. F.; Wei, J.; O’Donnel, D. The duration, dynamics and determinants of SARS-CoV-2 antibody responses in individual healthcare workers. medRxiv 2020.11.02.20224824; doi: https://doi.org/10.1101/2020.11.02.20224824
Nem, egyik engedélyezett vakcina sem zavarja sem a PCR, sem az antigén SARS-CoV2 diagnosztikát, vagyis nem okoz fals pozitív eredményt. De a kérdés nagyon okos, mert tavaly decemberben Ausztráliában leállították egy olyan koronavírus elleni vakcina fejlesztését, amelyik, mint kiderül, hamis pozitív HIV teszteredményeket produkált, így tévesen HIV-fertőzöttként is diagnosztizálhattak volna embereket. https://www.rnz.co.nz/news/covid-19/432675/covid-19-australia-cancels-vaccine-development-due-to-hiv-false-positives
Önmagában nem. Ami a súlyos kimenetelű (intenzív osztályos kezelést igénylő, halálos kimenetelű) COVID-19 fertőzést illeti, az adatok szerint mind az elhízás, mind a túlságosan alacsony testtömeg index (BMI) kockázati tényezőt jelent (1).

Koronavírus elleni vakcinákról annyit tudunk, hogy elhízott betegeknél (akiket bevontak a klinikai vizsgálatokba) is hatásosak. Ami általában a testtömeg index (BMI) és a vakcina hatásosságát illeti, egy amerikai vizsgálatban, amelyben a BMI szempontjából értékelték a pandémiás H1N1 influenza vakcina immunogenicitását, azt találták, hogy az első oltást követő 21 napon a hemagglutináció-gátló (HI) antitest titer az elhízottaknál magasabb volt a többiekhez képest, de a második dózis után nem találtak érdemi különbséget sem gyermekek, sem felnőttek esetében a különféle BMI kategóriákban. Vagyis, a vakcina dózisát nem kellett a testtömeg szerint módosítani (2).

Forrás:

1. Kim T et al. Body Mass Index as a Risk Factor for Clinical Outcomes in Patients Hospitalised with COVID- 19 in New York. Obesity 2020 doi.org/10.1002/oby.23076

2. Callahan ST, Wolff M, Hill HR, Edwards KM; NIAID Vaccine and Treatment Evaluation Unit (VTEU) Pandemic H1N1 Vaccine Study Group. Impact of body mass index on immunogenicity of pandemic H1N1 vaccine in children and adults. J Infect Dis. 2014 Oct 15;210(8):1270-4. doi: 10.1093/infdis/jiu245. Epub 2014 May 1. PMID: 24795475; PMCID: PMC4271072.
A legújabb adatok szerint akár 6 hónapig is. Az emberi test egy biológiai rendszer és minden ember eltér némileg a többiektől. Így egy adott hatás (pl. vírusfertőzés) nem egyformán hat mindenkire, hanem az emberi testek válaszreakciói sokfélék és matematikailag gyakorisági megoszlások szerint írhatók le. Vannak pl. nagyon ritkán, akik újra megfertőződhetnek pár hónapon belül és olyanok is, akik még hetekig pozitív tesztet mutatnak a klinikai gyógyulást követően. De mi jellemző a nagy többségre? A New England Journal of Medicine szaklapban jelent meg 2020 december 23-án a legfrissebb cikk, amelyben Angliában vizsgálták azt, hogy COVID-19 fertőzésen átesett és a SARS-CoV-2 koronavírus S-fehérje és nukleokapszid ellen immunglobulin G (IgG) antitestekkel rendelkező 65 év alatti egészségügyi dolgozók közül mekkora az újbóli fertőzések aránya? A vizsgálat 2020. 03. 27-én indult és 11. 30-án zárult le (31 hét). A vizsgálat a PCR-pozitív teszteredmények és az új tünetes fertőzések előfordulási gyakoriságát értékelte az antitest státusz szempontjából.

A kiindulási szűrővizsgálatok során 11.364 olyan személy volt, akiknél időpontban negatív antitest eredményt észleltek és 1265 olyan, aki antitest-pozitív volt (68%-uk emlékezett arra, hogy COVID-19 betegséggel összeegyeztethető tünetei is voltak). Összesen 223 tüskefehérje-szeronegatív résztvevőnél lett pozitív a PCR teszt eredménye (1,09/10.000 kockázati nap) – közülük 100-nál a úgy, hogy tünetmentesek voltak, míg 123 esetben tünetek álltak fenn.

Két tüskefehérje-szeropozitív résztvevőnek lett pozitív a PCR tesztje (0,13/10.000 kockázati nap) és a teszt időpontjában mindketten tünetmentesek voltak (korrigált incidencia ráta-arány: 0,11; 95% CI, 0,03-0,44; P=0,002). Nem volt tünetekkel rendelkező egészségügyi dolgozó a tóüskefehérje ellen antitest-pozitív résztvevők között. A ráta-arányok hasonlóak voltak az egyedül a nukleokapszid elleni IgG mérések esetén, illetve akkor, amikor ezt a tüskefehérje elleni IgG méréssel kombinálták. A Szerzők következtetése szerint a tüskefehérje, illetve a nukleokapszid elleni IgG antitestek jelenléte 6 hónapon át jelentősen alacsonyabb mértékű SARS-CoV-re reinfekció (újbóli fertőzési) kockázattal társult. Mivel a vizsgálatban nem értékelték a T-sejtes immunitást, így nem tudható, hogy az immunvédelemben az antitestekhez viszonyítva ez utóbbinak milyen jelentősége van.

Forrás:

Lumley SF, O'Donnell D, Stoesser NE, et al; Oxford University Hospitals Staff Testing Group. Antibody Status and Incidence of SARS-CoV-2 Infection in Health Care Workers. N Engl J Med. 2020 Dec 23. doi: 10.1056/NEJMoa2034545.

https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2034545?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed