Vakcinációs hírek

Az acetilszalicilsav szedése esetén általában mindig a vérzési kockázatra gondolunk, ha intramuscularis (izomba adott) injecióról van szó. De vajon hogyan hat az immunválaszra? Ilyen adat jelenleg csak influenza oltás kapcsán áll rendelkezésünkre. A nem-szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-k) ugyanis gátolhatják a periferiás mononukleáris vérsejtekben az antitestképződést, amelynek következtében a NSAID szedők körében a vakcináció eredényessége csökenhet. Egy randomizált vizsgálat azt mutatta, hogy gyermekekben a vakcinákra adott imunválasz csökkenhet olyanoknál, akiknél az oltást követően paracetamolt alkalmaztak.

Mivel kb. 35-55% -a a 65 évnél idösebb betegeknek szed koszorúér-betegség elsődleges vagy másodlagos megelőzésére alacsony dózisú ASA-t, a szerzők arra kerestek választ, hogy van-e különbség a vakcinációra adott immunválaszban az alacsony dózisú ASA-t szedők, illetve nem szedők esetében. A vizsgálat során a szérum antitest koncentrációját mérték és hasonlították össze monovalens A(H1N1) pandémiás influenza elleni vakcina beadását követően ASA-t tartósan szedő, illetve nem szedő idős betegekben. Ez a tanulmány a „National Insitutes of Healths Vaccine Trentment and Evaluation Unit” (Nemzeti Közegészségügyi Oltóanyag Kezelő és Értékelő Központ) által végzett négy Fázis 2 influenza vakcina klinikai vizsgálat független résztvevő adatainak meta-analízise volt. A vizsgálatban az 50 év feletti populáció adatait értékelték, olyan személyekét, akiknél rendelkezésre álltak a hemagglutináció-gátlás (HI) mérési eredménnyel a vakcinációt követő 21. napon.

Az eredmények szerint az alacsony dózisú ASA-t szedőknél a hemagglutináció-gátlás titer geometriai átlaga nem volt szignifikánsan alacsonyabb, mint azoké, akik nem szedtek ASA-t. Ilymódon ez a vizsgálat megerősítette azt, hogy az alacsony dózisú ASA nem csökkenti az infleunza vakcináció hatásosságát. Az eredményeket torzíthatta, hogy a gyógyszerszedésre és egyéb betegségekre vonatkozó információk a vizsgálatba bevont alanyok önbevallásán alapultak, továbbá a tanulmány többféle monovalens A(H1N1) pdm influenza vírus elleni vakcinát alkalmazott, így megállapításai esetlegesen nem általánosíthatók egyéb influenza elleni oltásokra. A vizsgálat előnye volt a vizsgálatba bevont alanyok nagy száma (n=1600) (összeállította: Bene Katalin).

Forrás:

Jackson ML, Bellamy A, Wolff M, Hill H, Jackson LA. Low-dose aspirin use does not diminish the immune response to monovalent H1N1 influenza vaccine in older adults. Epidemiol Infect. 2016 Mar;144(4):768-71. doi: 10.1017/S0950268815002058. Epub 2015 Sep 2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4737981/pdf/nihms726884.pdf
A szerzők az eddig a COVID-19 betegség kórokozójáról, a SARS-COV 2-ről megszerzett tudományos tények alapján felvázolnak néhány szempontot, melyek befolyásolhatják a fejlesztés alatt álló vakcinák hatékonyságát, biztonságosságát és az általuk nyújtott immunitást.

Az első fontos kérdés, hogy a vírus melyik antigénje a legalkalmasabb a megfelelő immunválasz kiváltásában. A jelenleg fejlesztés alatt álló vakcinák legnagyobb részénél ez az S (spike avagy tüske) fehérje receptorkötő egysége (doménje).

A másik fontos szempont az, hogy a szervezet által termelt IgG és IgM antitestek mennyisége idővel csökken, amit megfigyeltek már a egyéb koronavírus (SARS és MERS)-fertőzésen átesett betegeknél is korábban. Ennek a ténynek az immunitás tartóssága tekintetében lehet szerepe.

Nem csak az antitestek fontosak az immunválaszban, hanem bizonyos T sejtek is, mégpedig a vírusspecifikus CD4+ T sejtek és CD8+ T sejtek. Egyes vizsgálatokból arra lehet következtetni, hogy ezek fontosabb szerepet játszhatnak a tartós immunitásban mint az antitestek.

Vannak továbbá arra vonatkozó adatok, hogy az eddig is jelenlévő, és enyhe légúti fertőzést okozó négy koronavírustörzsre specifikus CD4+ T és CD8+ T sejtek reaktivitást mutatnak a SARS-COV 2-re. Az emberek 2-3 évente átesnek valamely koronavírus okozta fertőzésen, és ez talán magyarázza, hogy egyeseknél miért teljesen tünetmentes a fertőzés. Ez talán hatással lehet a vakcina hatékonyságra, tehát érdemes vizsgálni ezt a közeljövőben.

A dengue-láznál már ismert egy olyan jelenség, ami egyelőre nem kizárható a SARS-COV 2 esetében sem, és hatással lehet a vakcina biztonságosságra. Ez a betegség antitest-függő erősödése (antibody-dependent enhancement /ADE/ of disease). A folyamat lényege az, hogy a vírust neutralizálni képes antitestek túl alacsony mennyisége a makrofágok abnormális működését okozhatja, ami súlyosbítja a betegséget. A jelenség már előfordult állatkísérletekben és nagy odafigyelést igényel a fejlesztés során.

Összegezve, világszerte közel 160 vakcina jutott el, vagy fog eljutni a klinikai vizsgálatokig a közeljövőben. Mivel ma még nem lehet tudni, hogy elérhető-e az oltással hosszabb távú védettség, és ha igen akkor melyik típussal, ezért fontos hogy több platformon párhuzamosan történjen a fejlesztés (az összefoglalót írta: Császár Bence).

Forrás:

Jeyanathan M, Afkhami S, Smaill F, et al. Immunological considerations for COVID-19 vaccine strategies. Nat Rev Immunol. 2020 Oct;20(10):615-632. doi: 10.1038/s41577-020-00434-6. https://www.nature.com/articles/s41577-020-00434-6
2020. március. 16-án a Moderna (mRNA-1273) és a CanSio (Ad5-nCoV) vakcinájával megkezdődtek a fázis 1 klinikai vizsgálatok. Ezeket azótamár több is követte, vagy a közeljövőben követni fogja.Továbbra is kulcskérdés, hogy felmerülnek-e a vakcinációt követően olyan immunpatológiai folyamatok, amelyek akár az életet is veszélyeztethetik? A múltban már voltak szomorú példák arra, hogy vakcinák veszélyes immunológiai folyamatokat indíthatnak el. Az egyik az RSV (Respiratory Syncytial Virus) elleni oltóanyag klinikai vizsgálata során merült fel. Az RSV enyhébb esetben csak lázat és orrfolyást, súlyosabb esetben köhögést, asztmatikus légzést és tüdőgyulladást okoz. 2-3 éves korára minden gyermek átesik a fertőzésen, viszont a mai napig sokan szorulnak közülük hospitalizációra. 1965-ben klinikai vizsgálatba kezdtek egy RSV elleni oltóanyaggal.

Ez egy formalinnal inaktivált (FI-RSV) vakcina volt. A 20 beoltott gyermek közül 16 szorult kórházi kezelésre, kettő sajnálatos módon elhunyt. A jelenség hátterét kutatva kiderült, hogy a formalinnal inaktivált vírus olyan strukturális változást hozott létre egy felszíni glikoproteinnél, melynek hatására Th2 sejtek által modulált úton indult meg az immunválasz. Ennek jellegzetessége, hogy a CD4+ T sejtek és az eosinophil makrofágok nagymértékű proliferaciója indul meg, IL-5 és IL-13 valamint gyulladási faktorok termelődése fokozódik, viszont a CD8+ T sejtek és a természetes ölősejtek (NK sejtek) nem aktiválódnak. A következmény egy olyan súlyos tüdőgyulladás, ami végzetes lehet. Ez rávilágított arra, hogy az eltérő szerkezetű felszíni glikoproteinek eltérő immunválaszt indukálhatnak. A történtek után több mint ötven évet kellett várni egy hatékony és biztonságos védőoltásra.

A Dengue-láz kórokozója elleni vakcina kutatás már az 1920-as években elkezdődött. Ez a próbálkozás nem hozott sikert, de a vírussal tovább folytatódtak a kutatások. A vírusnak 4 szerotípusát azonosították (DENV1-DENV4). Az adott szerotípus elleni specifikus neutralizáló antitestek (NAB) keresztreaktivitást mutatnak a többi szerotípus antigénjével, viszont inaktiválni azokat nem képesek. Az így kialakult immunkomplex az Fc receptorhoz kapcsolódik, majd bejut a sejtbe és kóros gyulladásos folyamatokat indukál. Fc receptorok többek között monocyták, makrofágok és dendritikus sejtek felszínén találhatóak meg. A folyamat a fertőzés súlyosbodását okozza, ennek angol rövidítése ADE ( antitestfüggő súlyosbodás). Majdnem száz évvel az első próbálkozás után, 2018-ban az FDA engedélyezte a tetravalens dengue vakcinát.

Habár a SARS-COV 2 nem támadja az Fc receptort tartalmazó sejteket, neutralizáló antitestek túl alacsony mennyisége elvileg okozhat úgynevezettVADE-t (vakcinávalösszefüggőbetegség súlyosbodás). A VADE előfordulhat olyan vírusoknál, melyek Fc receptort tartalmazó sejteket támadnak (DENV, Ebola vírus), vagy okozhatja súlyos gyulladásos folyamat mint RSV esetében. A SARS és MERS elleni védőoltások fejlesztésénél ezekre különös figyelmet fordítottak. Az állatkísérletek során egereknél például előfordult, hogy a Th2 sejtes immunválasz volt a domináns. Összességében a kutatók arra jutottak, hogy a VADE összefügg az antitestek mennyiségével. A fenti példákból tanulva ajánlatos különböző állatokkal is végezni vizsgálatokat, mivel pontosan egyik sem tudja modellezni az emberi szervezetet. Az így nyert adatokkal csökkenteni lehet annak az esélyét, hogy addig ismeretlen kóros folyamat forduljon elő a klinikai vizsgálati fázisok során.Lényeges, hogy ugyanazon állatfajok esetében eltérő korú egyedeket is használjanak, mivel azt már tudjuk, hogy a COVID-19 az idősebbeknél súlyosabb lefolyású lehet. Fontos továbbá a kereszt reaktivitás vizsgálata heterogén vírustörzsek esetében.

De milyen paraméter az, ami megfelelő indikátora lehet a hatékonyságnak és a biztonságosságnak? Az egyik a Nab titer (neutralizáló antitestek mennyisége). Jelenleg a kiindulási alapot az FDA ajánlás jelenti, ami 1:160 a passzív immunizáláshoz használt vérplazmánál. A VADE szempontjából fontos, hogy a tüdőbe infiltrálódó sejtek kevesebb mint 5%-a legyen eosinophil sejt. Egyes kutatások arra engednek következtetni, hogy az antigén specifikus B memóriasejtek és T helper sejtek előfordulása megfelelő paraméter lehet a hosszú távú immunitás tekintetében. A vakcinák biztonságossága kulcskérdés a COVID-19 elleni küzdelemben. Ha minden embert beoltanának a világon és „csak” 1%-ban fordulna elő súlyos mellékhatás, az több mint hetven millió embert érintene. Ez elfogadhatatlanul magas számlenne, és komoly kihívás elé állította a kutatókat, gyógyszergyártókat és az engedélyező hatóságokat.

Forrás:

Su, S., Du, L., Jiang, S. Learning from the past: development of safe and effective COVID-19 vaccines. Nat Rev Microbiol (2020).

https://doi.org/10.1038/s41579-020-00462-y

https://www.nature.com/articles/s41579-020-00462-y
Sokáig úgy gondolták, hogy a korábbi influenza járványok megfelelő mintaként fognak szolgálni a COVID 19 járvány modellezéséhez, lévén, hogy mindkettő egy felső légúti vírusmegbetegedés, és a terjedésük is hasonló módon zajlik. Azonban kevés a két betegséget közvetlenül összehasonlító adat. Ezért elvégeztek egy országos retrospektiv kohorsz vizsgálatot a francia nemzeti adminisztratív adatbázis alapján, amely tartalmazza az összes franciaországi kórházi zárójelentést. Minden olyan beteget beválogattak a vizsgálatba, aki COVID-19 miatt került kórházba 2020. március 1. és április 30. között, illetve aki influenza diagnózissal került kórházi felvételre 2018. december és 2019. február 28. között. A COVID-19 és az influenza kockázati tényezőit, klinikai jellemzőit és a különböző kimeneteleket korcsoportonkénti bontásban vetették össze egymással.

A retrospektiv vizsgálathoz felhasznált adatok 89.530 COVID-19 és 45.819 influenzás betegtől származtak. A medián életkor COVID-19 esetén 68 év, influenza esetén 71 év volt. Az influenzás betegekhez viszonyítva a COVID-19 betegeknél gyakrabban fordult elő elhízás vagy túlsúly, cukorbetegség, magas vérnyomás, zsíranyagcsere probléma, míg az influenzás betegeknél gyakrabban lehetett szívelégtelenséget, krónikus légzőszervi megbetegedést, cirrózist, valamint vészegénységet észlelni. A kórházi felvételt követően az influenzás betegekhez viszonyítva a COVID-19 betegeknél gyakrabban alakult ki akut légzési elégtelenség, tüdőembólia, szeptikus sokk, haemorrhagiás stroke, és ritkábban fordult elő myocardialis infarktus vagy pitvari fibrilláció. A kórházi mortalitás (halálozási arány) a COVID-19 betegeknél 16,9% volt (15.104/89.530), míg influenzás betegeknél 5,8% (2640/45.819). A halálozás relatív kockázata 2,9 (95% CI 2,8-3,0), és az életkor szerinti standardizált halálozási arányszám 2,82. A kórházi kezelésre szoruló betegek körében a 18 éven aluliak aránya a COVID-19 pozitív betegek esetén 1,4% (n=1227), az influenzás betegek esetén 19,5% (n=8942) volt, de az 5 évnél fiatalabb betegek körében nagyobb volt azon COVID-19 betegek aránya (2,3%), akik intenzív terápiára szorultak, mint azoké, akik influenzásak voltak (0,9%). Tinédzserek is vizsgáltak (11-17 éves korig), és azt találták, hogy a kórházi mortalitás COVID-19 pozitív betegek esetén tízszer nagyobb volt az influenzás betegekhez viszonyítva (1,1% vs. 0,1%), továbbá gyakoribb volt körükben az elhízás és a túlsúly is.

Ez a vizsgálat rávilágított arra, hogy szignifikáns különbség van a kórházi kezelésre szoruló COVID-19 és influenzás betegek között. Úgy tűnik, hogy a SARS-CoV-2 vírus - összevetve az influenza vírussal - nagyobb valószínűséggel okoz légzőszervi megbetegedést, ami nagyobb számú légúti szövődményeket képes eredményezni, és a mortalitás is megnő. Bár gyermekek esetén úgy tűnik, hogy a kórházi kezelésre szoruló COVID-19 betegek aránya kisebb az influenzásokénál, a kórházi mortalitás viszont nagyobb a COVID-19 esetén, de itt az alacsony esetszám korlátozza a levonható következtetést (összeállította: Balogh Balázs).

Forrás:

Piroth L, Cottenet J, Mariet AS, et al. Comparison of the characteristics, morbidity, and mortality of COVID-19 and seasonal influenza: a nationwide, population-based retrospective cohort study. Lancet Respir Med. 2020 Dec 17:S2213-2600(20)30527-0. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30527-0.

https://www.thelancet.com/journals/lanres/article/PIIS2213-2600(20)30527-0/fulltext
Az angol gyógyszerhatóság (MHRA) mai döntése utat nyitott az Oxford-AstraZeneca COVID-19 elleni vakcinájának alkalmazásának. Ez NEM mRNS alapú vakcina, mint a Pfizer-BiNTech terméke, hanem az orosz Gam-KOVID-Vak-hoz hasonlóan egy rekombináns, szaporodásra képtelen, de nem emberi, hanem csimpánz adenovírus (ChAdOx1 nevű) vektor. Ez kódolja a SARS-CoV-2 koronavírus tüskefehérjéjét (S fehérje). Egyébként ilyen technológiát használnak pl. az Ebola nevű betegség elleni oltásban is. Izomba történő beadását követően helyileg serkenti a neutralizáló antitestképződést és a sejtes immunválaszt.A Lancet című szaklap december 8-án közölte négy klinikai vizsgálat eredményeit (https://www.thelancet.com/action/showPdf?pii=S0140-6736%2820%2932661-1).

Ez az újabb vakcina jelenleg 18 éves kortól adható (a Pfizer-BiNTech vakcinája 16 éves kortól). Angliai, angol nyelvű alkalmazási előírását mellékelem. Nagy előnye az újabb vakcinának az, hogy elegendő a 2-8 oC-on való tárolása, ami hatalmas logisztikai előrelépés a Pfizer-BiNTech vakcinához képest, túl azon is, hogy jóval olcsóbb.

Viszont most jönnnek az igazán érdekes dolgok, amikor is az állami közegészségügyi megközelítés eltér az egyéni elvárásoktól. Ugyanis az Oxford-AstraZeneca vakcinából is két adag kell a maximális hatáshoz, azonban a második adagot 4-12 hét múlva ajánlják beadni. Ezzel szemben eddig a Pfizer-BiNTech vakcina második adagjának ajánlott optimális beadási időpontja 21 nap volt az első után. Azonban most az angol Vakcinációs és Immunizálási Közös Bizottság (JCVI) úgy döntött, hogy mindkét vakcina beadható az első után 12 hétig, csak a Pfizer-BiNTech vakcina 3 héttel, az Oxford-AstraZeneca vakcina 4 héttel az első utántól.

Nyilván, mindkét oltás csak részleges védelmet nyújt, amelyik nem azonnal alakul ki. Az Oxford AstraZeneca vakcina első dózisának beadása után 22 nappal a klinikai vizsgálatokban 73%-os védelmet biztosított. De az angol állam úgy döntött, hogy a jelen helyzetben a legfontosabb az, hogy minél több embernek biztosítson legalább egyetlen adag vakcinát, mindegy, hogy melyikből, mert ezzel részleges védelmet nyújt nagy tömegeknek, szemben azzal, hogy a szakmailag megengedett legrövidebb időn belül ragaszkodik a második, teljesebb védelmet nyújtó adaghoz, ami viszont azzal járna, hogy jóval kevesebben kaphatnának oltást. Ezidáig egyik vakcina első adagjának beadása után sem volt halálos kimenetelű COVID-19 fertőzés, így, még az esetleges megbetegedés is enyhébb, remélhetően tehermentesítve a kórházakat.

Azonban, ha a fenti stratégia érvényesül, nyilván erősen kérdéses az utazási és egyéb kedvezmények adása az oltottaknak és bármilyen könnyítés az általános járványügyi helyzet függvénye lesz.

További információk:

https://www.gov.uk/government/news/oxford-universityastrazeneca-vaccine authorised-by-uk-medicines-regulator
(https://index.hu/belfold/2020/12/28/koronavirus_falus_ferenc_vedooltas/)

Falus doktor (ha pontosan idézték) ezt a maszkhordás és az egyéb járványügyi szabályok további változatlan betartására való felhívásként mondta. Kérdés, miként lehet érteni a fenti mondatot? Talán szerencsésebb lett volna úgy fogalmazni, hogy „A beoltottak is képesek lehetnek megfertőződni és továbbadni…”, aminek a kockázata valóban nem zárható ki. Már sokszor szóba került a Csoportban is, hogy a védőoltás hatásossága alacsonyabb lehet pl. csökkent immunműködésű emberek esetében. Ezen felül a „beoltottak” kifejezés vonatkozhat tévedésből a két oltás közül csak az elsőt megkapókra, amely már részleges (de csak részleges) védelmet nyújt. Ezen felül a fertőzés bekövetkezhet a a két oltás között vagy a második oltást követő 7 napon belül is. Ezt figyelembe vették a klinikai vizsgálatokban. Arra jelenleg nincs bizonyíték, hogy a második oltás után megfelelő ellenanyagszinttel rendelkezőknél fertőzés alakulna ki.

Olyanokban, akik már átestek természetes fertőzésen és klinikailag gyógyultak (tünetmentesek), ritkán még hetekig kimutatható a vírus RNS. Jelenleg nincs bizonyíték arra, hogy ezek fertőzőképesek lennének, de nem is lehet abszolút bizonyossággal cáfolni. Ezen túlmenően leírtak nagyon ritkán olyan eseteket, amikor COVID-19 fertőzésen átesettek ismét megbetegedtek COVID-19-ben (fontos figyelni arra, hogy itt tudományosan dokumentált esetekről beszélünk, nem arról, hogy valakin COVID-19-re is jellemző tünetek alakulnak ki újra).

Végül, nem tudjuk, hogy a természetes fertőzésen való átesés, illetve a vakcina meddig nyújt védelmet egyáltalán. Jelenleg úgy tekintik, hogy a természetes fertőzés utáni 3 hónapban az illető nagy (de nem 100%- os) valósuzínűséggel nem fertőz.

Forrás:

https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/faq.html
A SARS-CoV-2 fertőzésben elhunytak 95% a 60 évnél idősebb korosztályból kerül ki. Ennek oka(i) nagyrészt még ismeretlen(ek), de nagy valószínűséggel immunológiai ok is lehet a háttérben. Egyrészt az immunrendszer öregedése (immunosenesence) már eddig is ismert jelenség, ami a veleszületett és az adaptív immunválasz gyengülésével jár. Másrészt a SARS-CoV-2-re való fogékonysággal kapcsolatos megfigyelések arra engednek következtetni, hogy a humán koronavírusok (HCoVs), úgymint az OC43 és a HKU1 (béta koronavírusok), az NL63 és a 229E (alfa koronavírusok) hatására vírus-specifikus CD4+ és CD8+ T sejtek képződhetnek, melyek keresztreaktivitást mutatnak a SARS-CoV-2-vel is, bár csak korlátozott mértékben. A kutatók azt feltételezik, hogy az előzetesen meglévő keresztreaktív T sejtes immunitás összefüggést mutat a betegség lefolyásának súlyosságával.

Ennek igazolására perifériás vér mononukleáris sejteket (PBMC) tartalmazó mintákat használtak. Ezek egészséges felnőttektől származtak, még a COVID-19 járvány előttről. Két csoportot hoztak létre fiatal és idős felnőttekből. A fiatal felnőttek életkora 19-27 év, az időseké 61-70 év volt. A T sejtek aktivitását INF-gamma (gamma interferon) ELISpot módszerrel mérték. A mintákat vagy inaktivált HCoV-NL63, vagy inaktivált HCoV-OC43 vírussal stimulálták, illetve nem stimulálták.

Az INF-gamma mennyisége szignifikánsan magasabb volt a fiatal csoportban, továbbá az NL63 erősebb immunválaszt váltott ki, mint az OC43. A specifikus IgG antitesteket mennyiségét is megállapították, viszont itt nem találtak különbséget a két csoport között. Az NL63 vírus itt is erősebb immunválaszt váltott ki.

A következő lépésben az S (tüske) fehérje-specifikus T sejteket vizsgálták. Ehhez 5-5 olyan alanyt választottak ki mindkét csoportból, akik a a legerősebb INF-gamma választ mutatták. Külön-külön mérték a rekombináns S-fehérje valamint az S1 és S2 domén által kiváltott aktivitást. Összességében mind a három gyengébb volt, mint az inaktivált vírusra adott válasz. Az ACE-2 receptorhoz kötödésért felelő S2 váltotta ki ezek közül a legmarkánsabb hatást. Az NL63 itt is jobban stimulálta a T sejteket.

A harmadik lépésben már a keresztreaktivitás vizsgálata következett. Ehhez szintén a 10 legerősebb INF-gamma válasszal rendelkezőt (5 fiatal, 5 idős), valamit 9, választ nem mutató (4 fiatal, 5 idős) résztvevőt hasonlítottak össze. A stimuláláshoz a SARS-CoV-2 teljes S-fehérjét, rekombináns S-fehérjét, S1- és S2-peptidet külön-külön, valamint M- és N-fehérjét használtak. Az eredmények azt mutatták, hogy itt is az S2-peptid váltotta ki a legerősebb hatást, de az M- és N-proteinek esetében szintén kimutatható volt a kereszt-reaktivitás. Az időseknél itt is szignifikánsan gyengébb volt az immunválasz. A HCoV elleni immunválasszal nem rendelkező csoportnál értékelhető INF-gamma értéket nem mértek.

Ez a vizsgálat rámutat arra, hogy a humán koronavírusok kiváltotta T-sejtes immunválasz az idősebbekknél sokkal gyengébb, így - legalább is részben - az ezt követő SARS-CoV-2 fertőzés során a keresztreaktív T-sejt mediálta immunválasz gyengébb volta magyarázhatja a különbséget a betegség klinikai lefolyásában.

Mit jelent ez a vakcinafejlesztés szempontjából? A fejlesztés alatt álló vakcinák nagy részében az S-fehérje az antigén. Azt is tudjuk, hogy a T sejtes immunválasz sokkal kifejezettebb az S2-peptiddel szemben, mint az S1- vagy az egész S-fehérjével szemben. A vizsgált két humán koronavírus és a SARS-CoV-2 S2-peptidjének aminosav-szekvenciája részben megegyezik (NL63 31,8%, OC43 39,9%). A gyakorlati jelentőség abban állhat, hogy ezt a T-sejt mediálta keresztreaktivitást megfelelő tervezéssel ki lehet használni. Mivel tudjuk, hogy a SARS-CoV-2 viszonylag gyorsan képes mutálódni, ha egy olyan új mutáció jelenik is meg, mely az S-fehérjét érinti, a keresztreaktív T sejtek mediálta immunválasz csökkentheti a súlyos kimenetel esélyét (összeállította: Császár Bence).

Forrás:

Saletti G, Gerlach T, Jansen JM, et al. Older adults lack SARS CoV-2 cross-reactive T lymphocytes directed to human coronaviruses OC43 and NL63. Sci Rep. 2020 Dec 8;10(1):21447. doi: 10.1038/s41598-020-78506-9.

https://www.nature.com/articles/s41598-020-78506-9
Mind diagnosztikai, mind a vakcinák szempontjából fontos a SARS-CoV-2 fertőzést követően kialakuló immunmemória mély megismerése. A vírus ellen specifikus antitestek, B-memóriasejtek és CD4+ és CD8+ T sejtek képződnek. Bár a neutralizáló antitestek szerepe a legfontosabb a kórokozók eliminálásában, ezek hiányában is van immunitás. Például a hepatitis B vírus elleni védőoltást követően klinikai ellátást igénylő hepatitis nem alakul ki, annak ellenére, hogy nincsenek jelen a vérben keringő antitestek. Jelen vizsgálatban 188 személy (80 férfi, 108 nő) vett részt, akik tünetmentes, enyhe, mérsékelt, vagy súlyos tüneteket mutattak a SARS-CoV-2 fertőzést követően. Az életkoruk 18 és 81 év között volt. A legtöbben enyhe tünetekkel rendelkeztek a csoportban, 97%-uk nem szorult kórházi ellátásra. Továbbá, a fertőzöttek 97%-a rendelkezett tünetekkel. A legtöbb személynél egyszeri vérmintát használtak, amelyet a fertőzést követő 6-dik és 240-dik nap között vettek. 51 személy adott 2-4 mintát (mindösszesen 254 mintát). A vizsgálat során mérték a keringő antitestszintet. Ezek között volt az S-protein specifikus IgG, az RBD (receptorkötő domén) specifikus IgG, SARS-CoV-2 pseudovírus elleni IgG, és a nucleokapszid-specifikus IgG (ez utóbbi antigént mutatja ki több COVID-19 teszt). Emelett vizsgálták az S-protein specifikus, RBD specifikus és nucleokapszid-specifikus B memóriasejtek, a specifikus CD4+ T sejtek, valamint a CD8+ T sejtek mennyiségét. Összességében azt találták, hogy 5-8 hónappal a fertőzést követően is kimutathatóak volt a tüskefehérje (S-protein) elleni és az RBD elleni IgG antitestek. Jól megfigyelhető volt, hogy az antistest immunválasz mértéke nagy eltérést mutathat különböző személyeknél. Éppen ezért további kutatások szükségesek ahhoz, hogy pontosan definiálható legyen az antitestek kinetikája. A B-memóriasejteknek nem volt látszólagos felezési ideje 6-8 hónap között; más tanulmányban is kimutatták ugyanezt. Más fertőzéseknél, például a himlőnél több mint 60 évvel, az influenzánál több, mint 90 évvel a fertőzést követően is találtak specifikus B-memóriasejteket. A T-memóriasejtek felezési ideje is több mint fél év volt. Más kórokozóknál, például a sárgalázat okozó vírusnál a T-memóriasejtek felezési ideje 485 nap, a himlőnél 10 év. A SARS-COV esetében 17 évvel a fertőzés után is találtak T-memóriaejteket.

Bár az immunmemória az alapja a hosszútávú védettségnek, egyértelmű összefüggés nem vonható le a keringő antitestek, B-sejtek, CD4+ és CD8+ T-sejtek mennyiségéből. A neutralizáló antitestek képesek egyedül megakadályozni a vírus szaporodását, de az eddigi kutatások azt mutatják, hogy kulcsszerepe van a CD4+ és CD8+ T-memóriasejteknek, valamint a B-memóriasejteknek a tünetmentes és az enyhe lefolyású fertőzéseknél. A vakcinák esetében ez azt jelenti, hogy ha kialakulnak memóriasejtek, akkor ezek képesek a súlyos lefolyású tüdőgyulladással járó kimenetelt megakadályozni, annak ellenére is, ha az antitestek szintje nem elég magas.

Ezeknek a kutatási adatoknak megvannak a korlátai. Sokkal pontosabban meghatározható az antitestek és a memóriasejtek kinetikája, ha ugyanazon személytől legalább három mintát vesznek hosszú távon. Leírtak több olyan esetet már, amelyben újrafertőződésről számolnak be. Jelen kutatás is azt mutatja, hogy jelentős eltérések lehetnek az adaptív immunválaszban. Ennek megértéséhez további vizsgálatok szükségesek. Az eredmények alapján a kutatók szerint annyi jelenthető ki, hogy a fertőzést követően 8 hónappal mérhető mennyiségben vannak jelen az immunmemóriáért felelős tényezők.

Forrás:

Dan JM, Mateus J, Kato Y, et al. Immunological memory to SARS-CoV-2 assessed for up to 8 months after infection. Science. 2021 Jan 6:eabf4063. doi: 10.1126/science.abf4063.

https://science.sciencemag.org/content/early/2021/01/06/science.abf4063/tab-pdf
Az immunitas a régi rómaiaknál eredetileg jogi fogalom volt, valamilyen kötelezettség alóli mentességet, illetve privilégiumot jelentett olyasmikkel kapcsolatban, amely másokra vonatkozott (lényegében a communitas ellentéte volt). Orvosi értelemben, mint ártalommal szembeni védettség, i.e 60 körül bukkant fel egy Marcus Annaeus Lucanus nevű költő Pharsalia című művében, akkor is a kígyóméreg ellen egy észak afrikai törzs tagjainál.

Ha a mai értelemben vett immunológiai orvosi szakkifejezéseket nézzük, akkor ezek meglepően újak. A lenti ábrán A Google Ngram Viewer program segítségével vizsgálták 2004-ben e szavak előfordulását az összes szóhoz képest digitalizált könyvekben az adott évből.

Ha most, 17 év múltán ezt összehasonlítjuk az Arcanum Digitális Tudástárban (ADT) végzett kutatással (2021. 01. 10.), akkor magyar szövegkörnyezetben gyakorlatilag ugyanilyen eredményeket kapunk, kivéve az „immunrendszer” = „immune system” kifejezést, amely nálunk már 1942-ben megjelent. Persze, a valóságban lehetséges, sőt szinte biztos, hogy angol szövegekben is, csak itt nem. De nézzük sorjában a többit: immunválasz (immune response): nálunk 1952; immunhiány (immundeficiency): nálunk 1969; immunkomplex (immune complex): nálunk 1964; immunglobulin (immune globulin): nálunk 1927; immunológia (immonology): nálunk 1912. Az immunsejt pedig hazánkban 1920-ban jelent meg.

 

Forrás:

Igea J. From the Old Immunitas to the Modern Immunity: Do We Need a New Name for the Immune System? Current Immunology Reviews. 2015 Apr 17;11(1):55–65

  Forrás: Dan JM, Mateus J, Kato Y, et al. Immunological memory to SARS-CoV-2 assessed for up to 8 months after infection. Science. 2021 Jan 6:eabf4063. doi: 10.1126/science.abf4063.https://science.sciencemag.org/content/early/2021/01/06/science.abf4063/tab-pdf